Из предыдущих исследований мы знаем, что метаболизм нашего мозга может легко использовать кетоновые тела в качестве основного источника топлива для мозга. Более того, широко признано, что кетоновые тела (βHB) являются не только потенциальным источником энергии для различных тканей организма и мощными сигнальными молекулами в центральной нервной системе и органах [4,5]. Мы также знаем, что прием экзогенных кетонов может резко повысить и поддерживать уровень кетоновых тел в крови, что является безопасным и хорошо переносимым методом достижения состояния пищевого кетоза. Поэтому экзогенные кетоны могут облегчить симптомы различных заболеваний центральной нервной системы, повышая уровень кетоновых тел в крови без необходимости изменения макронутриентного состава рациона. Действительно, экзогенные кетоны продемонстрировали терапевтический потенциал, например при лечении тревожности и психических расстройств, различных типов судорожных расстройств и различных нейродегенеративных заболеваний. Однако, несмотря на потенциальный положительный эффект этих молекул в лечении заболеваний центральной нервной системы, механизм (механизмы) их действия в значительной степени неизвестен.
Было высказано предположение, что экзогенный кетоз, вызванный кетонами, может ослаблять воспалительные процессы, в том числе нейровоспаление, включая воспаление, вызванное LPS.
Появляются новые данные, указывающие на нейропротекторную роль аденозина. Известно что АТФ, образующийся под действием кетонов, может быть преобразован в фосфокреатин для хранения энергии или деградировать в сигнальную молекулу аденозин. В предыдущих исследованиях было показано, что аденозин является ключевой молекулой в качестве противовоспалительного медиатора, в основном через A1Rs и A2ARs. Также было высказано предположение, что экзогенная кетоновая добавка, оказывающая смягчающее действие на эпилептическую активность в отсутствие приступов, может быть опосредована через повышение уровня βHB, вызывающее увеличение уровня аденозина и активности A1R. Интересно, что активация A1R уменьшала как пролиферацию астроцитов, так и чрезмерную активацию микроглиальных клеток, тем самым ослабляя нейровоспаление.
В нашем последнем исследовании мы предположили, что эти рецепторы A1R и/или A2ARs на поверхности клеток могут играть роль в положительном влиянии экзогенной кетоновой добавки на отсутствие эпилептических припадков (снижение количества припадков), вызванных молекулой LPS (в лабораторных условиях введение этой молекулы вызывает симптомы эпилептических припадков у грызунов). Поэтому мы исследовали, как можно повлиять на количество припадков, если блокировать рецептор A1R антагонистом A1R (DPCPX: 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин) и рецептор A2AR антагонистом A2AR (SCH58261: 7-(2-фенилэтил)-5-амино-2-(2-фурил)-пиразоло[4,3-e]-1,2,4-триазоло[1,5-c]пиримидин), которые мы генерировали с помощью ЛПС, и пытались уменьшить количество припадков с помощью экзогенного кетона в модели эпилепсии у грызунов.
Мы следили за количеством припадков, записывая ЭЭГ грызунов, в то время как они имели неограниченный доступ к экзогенной пище с кетоном (пища KEKS: 10% KE/R,S-1,3-бутандиол-ацетоацетат диэстера и 10% KS/Na+ и Ca2+-кетоновой соли, % по весу, были смешаны с порошком стандартного корма для грызунов, 1% сахарина и водой). Ранее мы зафиксировали, что такая комбинация кормов повышала уровень кетоновых тел в крови и снижала количество спонтанно возникающих судорог.
Мы хотели исследовать предполагаемое влияние комбинированного введения DPCPX с ЛПС и SCH58261 с ЛПС на количество судорог у животных, обработанных экзогенным кетоном. Ранее мы продемонстрировали, что только экзогенный кетон, содержащий корм, уменьшал количество припадков, в то время как антагонисты, блокирующие рецепторы, сами по себе не изменяли количество припадков.
Группы получали только ЛПС, ЛПС с антагонистом A1R DPCPX (DPCPX + ЛПС) и антагонистом A2AR SCH58261 (SCH58261 + ЛПС), а также экзогенные кетоны, смешанные в пище с ЛПС (пища KEKS + ЛПС), с DPCPX и ЛПС (пища KEKS + DPCPX + ЛПС) и SCH58261 и ЛПС (пища KEKS + SCH58261 + ЛПС).
Когда DPCPX и LPS вводили в сочетании с кетоновой добавкой, количество приступов значительно увеличивалось, что подтверждает, что введение DPCPX отменяло облегчающий эффект кетоновой добавки. При совместном введении SCH58261 и LPS с кетоновой добавкой благотворный эффект кетоновой добавки не изменился.
Общее время припадков увеличилось после совместного введения DPCPX и ЛПС, но общее время припадков существенно не изменилось после совместного введения SCH58261 и ЛПС в сочетании с кетоновой добавкой.
Эти эксперименты подтвердили полученные нами ранее результаты о том, что кетоновые добавки способны снижать LPS-индуцированное увеличение числа приступов, и предоставили новые доказательства того, что этот облегчающий эффект кетоновых добавок может быть опосредован аденозинергической системой, вероятно, через A1Rs.
Кетоз может повышать концентрацию аденозина, поэтому он может модулировать активность аденозиновых рецепторов. Также было высказано предположение, что облегчающее действие экзогенной кетоновой добавки на отсутствие эпилептической активности может быть опосредовано через повышение уровня βHB, вызванное увеличением уровня аденозина и активности A1R. Действительно, вызванное экзогенными кетоновыми добавками повышение уровня βHB может увеличить уровень не только внеклеточного АТФ, но и аденозина. Это может быть важным фактором, поскольку аденозин может вызывать гиперполяризацию мембран нейронов и снижать активность нейронов, например, через A1R-опосредованное открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и синаптическое торможение, что приводит как к умеренной возбудимости в корковом очаге, так и к снижению числа припадков в моделях грызунов. Также было показано, что активация A2ARs увеличивала количество припадков в моделях грызунов, что свидетельствует о том, что A2ARs не способны модулировать ослабляющее влияние экзогенного кетоза, вызванного кетоном, на количество спонтанно развивающихся припадков у грызунов.
Эти результаты позволяют предположить, что активация A1Rs и ингибирование A2ARs могут вызывать облегчающее (противовоспалительное) воздействие на нейровоспалительные процессы. Действительно, активация A1Rs снижала как пролиферацию астроцитов, так и чрезмерную активацию микроглиальных клеток, тем самым ослабляя нейровоспаление. Также было высказано предположение, что A2ARs могут вызывать периферические противовоспалительные эффекты; аденозин может снижать LPS-индуцированную продукцию цитокинов через A2ARs.
Таким образом, наше новое исследование, недавно опубликованное в журнале Nutrients, подтвердило потенциал кетогенных добавок, таких как экзогенная кетоновая добавка к пище, для лечения эпилепсии путем ингибирования воспалительных путей. Что касается механизма действия, то, вероятно, экзогенный кетоз, вызванный кетоном, модулирует рецептор аденозина-1 и облегчает вызванное нейровоспалением увеличение числа припадков.
Мы показали, что ингибирование A1R отменяло облегчающий эффект экзогенного кетонового питания на увеличение числа судорог, вызванное LPS, в то время как блокирование A2ARs существенно не изменяло благоприятный эффект экзогенного кетонового питания. Наши результаты свидетельствуют о том, что нейромодулирующий эффект экзогенной кетоновой добавки на отсутствие эпилептической активности опосредован в основном через A1R, а не A2AR.
Это означает, что теоретически совместное назначение экзогенных кетоновых добавок и различных модуляторов аденозинергических систем (например, аденозиновых рецепторов) может позволить разработать перспективные терапевтические инструменты в лечении не только эпилепсии, но и нейродегенеративных заболеваний, вызванных воспалением. Однако необходимы дальнейшие исследования для выявления молекулярной связи между экзогенными кетоновыми добавками, вызывающими облегчающее воздействие на количество приступов, нейровоспаление и аденозинергическую систему в различных клетках и областях мозга, вовлеченных в генез эпилепсии отсутствия.
Автор: Ксилла Ари Д`Агостино, доктор философии, и Жолт Ковач
References
Absence seizures. Johns Hopkins Medicine. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/epilepsy/absence-seizures. Accessed December 1, 2021.
Achanta LB, Rae CD. β-Hydroxybutyrate in the Brain: One Molecule, Multiple Mechanisms. Neurochem Res. 2017 Jan;42(1):35-49. doi: 10.1007/s11064-016-2099-2. Epub 2016 Nov 8. PMID: 27826689.
Brunner B, Ari C, D’Agostino DP, Kovács Z. Adenosine Receptors Modulate the Exogenous Ketogenic Supplement-Evoked Alleviating Effect on Lipopolysaccharide-Generated Increase in Absence Epileptic Activity in WAG/Rij Rats. Nutrients. 2021; 13(11):4082. https://doi.org/10.3390/nu13114082
Cahill GF. Fuel metabolism in starvation. Annual Review of Nutrition. 2006;26(1):1-22. doi:10.1146/annurev.nutr.26.061505.111258
Colella M, Zinni M, Pansiot J, et al. Modulation of microglial activation by adenosine A2A receptor in animal models of Perinatal Brain Injury. Frontiers in Neurology. 2018;9. doi:10.3389/fneur.2018.00605
D’Agostino DP, Pilla R, Held HE, Landon CS, Puchowicz M, Brunengraber H, Ari C, Arnold P, Dean JB. Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 May 15;304(10):R829-36. doi: 10.1152/ajpregu.00506.2012. Epub 2013 Apr 3. PMID: 23552496.
Front Mol Neurosci. 2017 Jul 25;10:235. doi: 10.3389/fnmol.2017.00235. PMID: 28790891; PMCID: PMC5524776.
Kovács Z, D’Agostino DP, Diamond DM, Ari C. Exogenous ketone supplementation decreased the lipopolysaccharide-induced increase in absence epileptic activity in wistar albino Glaxo Rijswijk Rats. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2019;12. doi:10.3389/fnmol.2019.00045
Kovács Z, D’Agostino DP, Dobolyi A, Ari C. Adenosine A1 Receptor Antagonism Abolished the Anti-seizure Effects of Exogenous Ketone Supplementation in Wistar Albino Glaxo Rijswijk Rats.
Martí Navia A, Dal Ben D, Lambertucci C, et al. Adenosine Receptors as Neuroinflammation Modulators: Role of A1 Agonists and A2A Antagonists. Cells. 2020;9(7):1739. Published 2020 Jul 21. doi:10.3390/cells9071739
Newman JC, Verdin E. Ketone bodies as signaling metabolites. Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52. doi: 10.1016/j.tem.2013.09.002. Epub 2013 Oct 18. PMID: 24140022; PMCID: PMC4176946
Pasquini S, Contri C, Borea PA, Vincenzi F, Varani K. Adenosine and Inflammation: Here, There and Everywhere. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(14):7685. https://doi.org/10.3390/ijms22147685
Ruskin DN, Kawamura M, Masino SA. Adenosine and Ketogenic Treatments. J Caffeine Adenosine Res. 2020 Sep 1;10(3):104-109. doi: 10.1089/caff.2020.0011. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32954218; PMCID: PMC7499891.
van der Putten C, Zuiderwijk-Sick EA, van Straalen L, de Geus ED, Boven LA, Kondova I, IJzerman AP, Bajramovic JJ. Differential expression of adenosine A3 receptors controls adenosine A2A receptor-mediated inhibition of TLR responses in microglia. J Immunol. 2009 Jun 15;182(12):7603-12. doi: 10.4049/jimmunol.0803383. PMID: 19494284.
