Многие женщины, проходящие ЭКО, принимают пищевые добавки во время лечения. Целью данного обзора было систематическое изучение этих пищевых добавок:
дегидроэпиандростерон (DHEA),
мелатонин,
кофермент Q10 (CoQ10),
карнитин,
селен,
витамин D,
мио-инозитол,
омега-3,
китайские травы и диетические вмешательства.
Был проведен поиск литературы до мая 2023 года. Полученные данные свидетельствуют о том, что самым простым подходом к питанию было бы придерживаться средиземноморской диеты.
Что касается добавок для лечения потенциальной плохого ответа яичников на стимуляцию яичников, начинать прием ДГЭА и COQ-10 до начала цикла лучше, чем контрольную терапию. Кроме того, медикаментозное лечение с коэнзимом Q10 может иметь некоторые преимущества, хотя неясно, подходит ли оно женщинам старшей возрастной группы, тем, у кого плохая реакция на стимуляцию яичников, или при плохом эмбриональном развитии.
По-видимому, применение мелатонина положительно сказывается на некоторых результатах ЭКО, хотя неясно, какая группа пациентов получит пользу и какой режим дозирования будет подходящим.
Для женщин с синдромом поликистозных яичников применение мио-инозитола может быть полезным, хотя, опять же, режим дозирования неясен.
Кроме того, место добавок витамина D еще предстоит прояснить, а добавки со свободными жирными кислотами омега-3 могут привести к улучшению клинических и эмбриологических результатов ЭКО.
ВСТУПЛЕНИЕ
все специалисты по бесплодию вовлечены, возможно, даже загнаны в ловушку, в постоянном поиске нюансов или изменений в профиле стимуляции пациентки, проходящей цикл ЭКО , чтобы помочь пациентке забеременеть.
Для пациента , для которого все предыдущие циклы лечения привели либо к отмене из-за плохого ответа яичников или плохом развитии эмбриона, а также при отсутствии здоровой продолжающейся беременности мы, как сострадательные медицинские работники, ищем "серебряную пулю", которая поможет женщине забеременеть. Наиболее посещаемые сессии на совещании по вопросам фертильности часто включают презентации об использовании адъювантной терапии для улучшения стимуляции яичников и частоты имплантации.
Однако литература , касающаяся использования адъювантной терапии для улучшения результатов ЭКО , либо отсутствует, либо, по-видимому, часто меняется в зависимости от пользы или отсутствия таковой от терапии. В то время как польза , по-видимому, извлекается из использования немедикаментозных добавок при психологическом расстройстве, когда они принимаются в составе цикла ЭКО (Chu et al., 2017), в предыдущем обзоре пищевых добавок для женщин, проводящих ЭКО, был сделан вывод о том, что единственными пищевыми добавками, которые могут оказать положительное влияние на репродуктивные результаты при ЭКО, были добавки фолиевой кислоты и средиземноморская диета (Kermack and Macklon, 2015).
Целью данного обзора является проведение систематического обзора пищевых добавок, которые могут быть назначены женщинам или которые они могут принимать по собственному желанию во время проведения процедуры ЭКО.
Для целей данного обзора термин "диетическое питание" интерпретируется как пероральная терапия, которую пациент может начать самостоятельно, хотя, возможно, не во всех юрисдикциях, но которая не считается стандартным лекарством, влияющим на репродуктивную функцию.
Причина такого широкого толкования термина "питание" заключается в том, что этот обзор исключает методы лечения, которые обычно доступны только по назначению лечащего врача, такие как различные протоколы стимуляции или введение гормона роста или тестостерона. Следовательно, основное внимание уделяется добавкам, с помощью которых пациент может заниматься самолечением, поскольку эти добавки , как правило, легко доступны " без рецепта" и могут приниматься без ведома врача или действительно по рекомендации или предписанию лечащего врача. В этом обзоре не рассматриваются многочисленные антиоксидантные препараты, которые многие женщины принимают во время посещения клиники по лечению бесплодия, которые были проанализированы в Кокрановском обзоре (Showell et al., 2020), но вместо этого основное внимание уделяется методам лечения, часто предлагаемым или назначаемым врачами с целью улучшения реакции яичников, эмбрионального развития и продолжительности жизни.
Рассматриваемые методы лечения включают дегидроэпиандростерон (DHEA), мелатонин, кофермент Q10 (CoQ10), карнитин, селен, витамин D, мио- инозитол, омега-3 и китайские травы.
Чтобы обеспечить краткое изложение текущей доказательной базы по каждой изученной добавке, данные представлены в порядке приоритетности, включая самый последний метаанализ или систематический обзор, самое последнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) или, если они недоступны, самые последние данные наблюдений.
Сводная таблица 27 основных включенных исследований представлена в ТАБЛИЦЕ 2.
ДИЕТОТЕРАПИЯ
CoQ10
CoQ10 является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий и отвечает за транспорт электронов в дыхательной цепи митохондрий для окислительного фосфорилирования, приводящего к выработка энергетического субстрата аденозинтрифосфата; он также действует как антиоксидант внутри яйцеклетки (Xu et al., 2018).
Наблюдательные исследования и РКИ предполагают, что концентрация CoQ10 в фолликулярной жидкости уменьшается с возрастом (Ben-Meir et al., 2015b), и низкий антиоксидантный статус CoQ10 действительно может коррелировать с анеуплоидией яйцеклеток (Bentov et al., 2014). Таким образом, существует обоснование для использования CoQ10 во время лечения бесплодия у женщин с предполагаемым "плохим качеством яйцеклеток". Обоснование для приема добавок CoQ10 заключается в том, что возрастное снижение качества яйцеклеток, как полагают , связано со снижением митохондриальной функции яйцеклеток и повышенным окислительным стрессом внутри яйцеклетки (Rodriguez-Varela and Labarta, 2021). Адекватная функция митохондрий необходима для правильной сборки мейотического веретена, правильной сегрегации хромосом, созревания яйцеклетки и ее оплодотворения, что приводит к соответствующему нормальному эмбриональному развитию (Родригес-Варела и Лабарта, 2021). Эта гипотеза подтверждается исследованием на животных , которое демонстрирует благотворное влияние его применения на эмбриональное развитие (Ben-Meir et al., 2015a). Подводя итог использованию перорального CoQ10 у женщин, проходящих курс ЭКО, Родригес-Варела и Лабарта подчеркнули тот факт, что если исследователи стремятся определить какое-либо положительное влияние на качество яйцеклеток, такие параметры, как оплодотворение, формирование бластоцисты и качество эмбриона , являются лучшими показателями любой пользы, получаемой от CoQ10, чем частота имплантации (Родригес-Варела и Лабарта, 2021). Вывод авторов состоял в том, что пероральный прием добавок CoQ10 перед стимуляцией яичников для лечения методом ЭКО может улучшить реакцию яичников и фолликулярную среду, что приводит к улучшению результатов развития яйцеклеток и эмбрионов , отмеченных Xu и коллегами (Xu et al., 2018); однако, к сожалению, для пациентов старшей возрастной группы они предполагают, что может быть слишком поздно восстанавливаться после возрастного разрушения яйцеклеток, что приводит к более высокому уровню анеуплоидии (Rodriguez-Varela and Labarta, 2021).
Мио-инозитол
Мио-инозитол, природный сахар, использовался женщинами с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), поскольку считается , что он улучшает чувствительность к инсулину в результате его роли внутриклеточного медиатора передачи сигнала инсулина (Merviel et al., 2021; Motuhifonua SK et al., 2023). Было высказано предположение, что он оказывает положительное влияние на качество яйцеклеток (Merviel et al., 2021) в дозе 4 г в день в разделенной дозе и , возможно, на колебания внутриклеточного кальция у женщин с плохой реакцией яичников на стимуляцию (Nazari et al., 2020). В организме человека существует девять изомеров инозитола , причем мио-инозитол является наиболее распространенным. Мио-инозитол преобразуется в d- хироинозитол находится под влиянием инсулина, и это стимулирует выработку гликогена и облегчает усвоение глюкозы (Teede et al., 2023). В литературе имеются противоречивые сообщения относительно потенциальной пользы мио-инозитола.
Метаанализ, проведенный Мендозой и коллегами (Mendoza et al., 2017), проведенный на женщинах, проходящих лечение ИКСИ, не показал никакой пользы от его применения ни по одному из изученных параметров. Однако другой метаанализ предположил, что могут быть некоторые благоприятные преимущества для подгруппы женщин с СПКЯ, хотя обобщаемость этого исследования следует подвергнуть сомнению, поскольку все включенные исследования были проведены в одной стране (Zheng et al., 2017). Что касается женщин с СПКЯ, Мервиль и соавторы (Merveil et al., 2021) провели самый последний обзор
литературе и пришел к выводу, что мио- инозитол нормализует функцию яичников, что приводит к улучшению качества яйцеклеток и эмбрионов у женщин с СПКЯ, проходивших ЭКО, хотя они рекомендовали проводить больше РКИ для оценки влияния на клиническую беременность и показатели живорождаемости. В другом недавнем исследовании применения 4 г мио- инозитола у женщин с СПКЯ также изучалась экспрессия генов в кумулятивных клетках женщин с СПКЯ, проходящих ЭКО (Tabatabaie et al., 2022). Применение Мио-инозитола привело к снижению экспрессии фолликулярных рецепторов и рецепторов ЛГ в клетках кумулюса и нормализации экспрессии генов на ключевых этапах стероидного пути, что свидетельствует об экспрессии генов , аналогичной той, которая обнаруживается у женщин с нормальной овуляцией, проходящих ЭКО, с соответствующим улучшением созревания яйцеклеток, оплодотворения и эмбриональное развитие (Tabatabaie et al., 2022). Что касается женщин с ожидаемой слабой реакцией на стимуляцию яичников, предварительная работа показала, что 4 г мио-инозитола могут оказывать благоприятное воздействие на стимуляцию яичников (Caprio et al., 2015). Совсем недавно в РКИ, проведенном в Иране Назари и его коллегами, сообщалось о 112 пациентках с прогнозируемым плохим ответом, из которых 56 были назначены неослепленным способом по 4 г мио-инозитола и фолиевой кислоты ежедневно в течение 1 месяца перед началом цикла ИКСИ до наступления овуляции (Nazari et al., 2020). Контрольной группе давали только фолиевую кислоту, причем основной конечной точкой было количество извлеченных яйцеклеток.
Оплодотворение и количество эмбрионов класса А были значительно улучшены в группе, получавшей мио-инозитол. Никаких других различий в стимуляции или переменных результата выявлено не было (Nazari et al., 2020). Еще одно, меньшее по размеру, слепое РКИ было проведено в Иране в аналогичное время; в нем участвовали пациенты, нуждавшиеся в ИКСИ, а также было подтверждено положительное влияние 4 г мио- инозитола на скорость оплодотворения яйцеклеток в дополнение к положительному влиянию на индекс чувствительности яичников у пациентов с прогнозируемым плохим ответом (Mohammadi et al. и др., 2021). РКИ с использованием комбинации мио-инозитола, мелатонина, витамина D, α-лактальбумина и фолиевой кислоты по сравнению с использованием только фолиевой кислоты, с добавлением добавок , начатым за 3 месяца до извлечения яйцеклетки и продолжающимся во время беременности, было связано с улучшением качества яйцеклеток и развитием бластоцист , а также значительным улучшением клиническая частота наступления беременности составляет 42% против 24% (Вдовяк и Филип, 2020). Это наводит на мысль о том, что комбинация методов лечения может быть полезной, хотя определение полезной добавки или комбинации добавок и соответствующего режима дозирования будет сложной задачей на будущее. Кроме того, в связи с недавней публикацией международных руководящих принципов по СПКЯ важно отметить, что для женщин с СПКЯ, несмотря на возможные преимущества может быть получен из инозитола, режим дозирования неясен, а также неясно , могут ли быть получены более благоприятные результаты при использовании вместо него метформина; следовательно, необходимы индивидуальные исследования (Teede et al., 2023).
Мелатонин
Мелатонин является поглотителем свободных радикалов, а также играет определенную роль в цикле сна/бодрствования (Mejlhede et al., 2021). Систематический обзор семи РКИ, включая исследования, опубликованные до конца 2020 года, об использовании мелатонина женщинами, проходящими лечение методом ЭКО , показал некоторую потенциальную перспективность его применения, хотя ни одна отдельная группа пациентов не изучалась. В этот обзор были включены 354 участницы, принимавшие плацебо , и 535, принимавших мелатонин в дозе 3-8 мг в день одновременно со стимуляцией яичников. Метаанализ первичного исхода клинической частоты наступления беременности при низкой гетерогенности между исследованиями привел к соотношению шансов 1,35 в пользу приема добавок мелатонина; однако это не было статистически значимым (95% ДИ 0,97-1,87; Р = 0,07). Было собрано аналогичное количество яйцеклеток , хотя они были более зрелыми при использовании мелатонина (средняя разница составила 1,82, 95% ДИ 0,37-3,27; Р = 0,01). Не сообщалось о каких-либо различиях в качестве эмбрионов , хотя в различных исследованиях сообщалось о различных показателях оценки эмбрионов (Mejlhede et al., 2021). Дополнительные доказательства, подтверждающие потенциальную пользу применения мелатонина, были представлены в более раннем систематическом обзоре 10 РКИ по различным клиническим показаниям, с цензурой поиска в конце 2019 года, и
включая одно исследование, в ходе которого в питательную среду для эмбрионов добавляли мелатонин. Этот систематический обзор продемонстрировал значительное улучшение клинической частоты наступления беременности (OR1,43, ДИ 1,11-1,86; Р < 0,01) при применении мелатонина, хотя о положительном влиянии на живорождаемость не сообщалось (Hu et al., 2020). Интересный отчет был опубликован мельбурнской группой (Fernando et al., 2018). В ходе этого исследования изучалось несколько различных режимов дозирования мелатонина, назначаемых женщинам, проходящим свой первый цикл ЭКО , и оно было пилотным исследованием для обоснования будущего планирования РКИ. Хотя применение мелатонина по сравнению с плацебо существенно не улучшило клиническую частоту наступления беременности (OR1,57, 95% ДИ 0,59-4,14) , авторы предположили, что для подтверждения или опровержения любой потенциальной пользы при расчете мощности потребуется включить приблизительно 1500 пациенток . Это подчеркивает сложность, возникающую при проведении РКИ при ЭКО, особенно если ожидается только клиническая польза. Еще один вывод из этого исследования, в ходе которого измерялись концентрации мелатонина в сыворотке крови и фолликулах, заключается в том, что режимы дозирования, используемые в некоторых исследованиях , могут быть неадекватными, поскольку в этом исследовании использовались дозы до 8 мг два раза в день. Кроме того, во многих исследованиях, включенных в два систематических обзора (Hu et al., 2020; Mejlhede et al., 2021) , мелатонин назначался только одновременно со стимуляцией, и можно предположить, что польза может быть получена от начала предцикла из- за продолжительности фолликулогенеза; крупные исследования по этому вопросу проводятся ждали.
ДГЭА - эндогенный андроген , вырабатываемый надпочечниками и яичниками, и является стероидным предшественником андростендиона, тестостерона и , в конечном счете, эстрадиола (или дигидротестерона); он использовался в течение многих лет в качестве потенциального средства для лечения женщин с предполагаемым снижением овариального резерва и плохим эмбриональным развитием (Невес и др., 2022). Исторически сложилось так, что Кокрановский обзор восьми РКИ в 2015 году, в котором изучалось предварительное лечение ДГЭА в циклах ЭКО в качестве основного признака плохой реакции яичников, продемонстрировал , что использование ДГЭА было связано с более высокими показателями живорождения или продолжающейся беременности (OR1,81, 95% ДИ 1,25-2,62; 8 РКИ) и клинической беременностью (OR1.34, 95% Cl 1,01-1,76; 12 РКИ) (Нагельс и др., 2015). Это было заменено несколькими дальнейшими метаанализами. С включением некоторых наблюдений в 2017 году клинические показатели наступления беременности были значительно увеличены у женщин со сниженным овариальным резервом, которые предварительно получали ДГЭА (OR1,47, 95% ДИ 1,09-1,99) (Qin et al., 2017). Однако самый последний метаанализ , включающий только РКИ, исследующие использование ДГЭА у женщин с плохим ответом на стимуляцию яичников, с включением исследований до сентября 2021 года, был заметно менее обнадеживающим в отношении использования ДГЭА, сообщая об отсутствии различий в выходе яйцеклеток, собранных метафазных яйцеклеток, развитии эмбриона (несколько исследования) и частота невынашивания беременности, клинических случаев или живорождений между группами, применявшими ДГЭА, и контрольной группой (Neves et al., 2022). Кроме того, чтобы внести дополнительную путаницу, самый последний опубликованный метаанализ, который включает как проспективные, так и ретроспективные исследования, продемонстрировал значительные улучшения по всем параметрам , включая показатели беременности, за исключением живорождаемости (OR1,35, 95% Cl 0,94-1,94), женщинам назначают ДГЭА (Wang et al., 2023). Было собрано больше яйцеклеток (средневзвешенная разница [WMD]1,09, 95% ДИ 0,38-1,80), и было больше метафазных яйцеклеток (ОМУ 0,78, 95% ДИ 0,16-1,40), оплодотворенные яйцеклетки (ОМУ 0,84, 95% ДИ 0,42-1,26) и эмбрионы высшего качества (ОМУ 0,60, 95% ДИ 0,34-0,86). Было показано улучшение клинической частоты наступления беременности (отношение рисков [ОР] 1,35, 95% Cl 1,13-1,61) и продолжающейся беременности (ОР 1,82, 95% Cl 1,34-2,46) при добавлении ДГЭА, в то время как коэффициент живорождаемости (ОР 1,35, 95% Cl 1,34-2,46) увеличился. 0,94-1,94) существенно не отличалась (Wang et al., 2023). Важно отметить, что дозировка ДГЭА и сроки начала терапии неясны и существенно различаются в литературе, но обычно ДГЭА назначают в дозе 50-90 мг в день от 1 до 12 месяцев до начала лечения (Neves et al., 2022).
Витамин D
Витамин D может вырабатываться в коже как под воздействием солнечного света, так и при попадании внутрь; он состоит из двух форм, D2 и D3. Независимо от того, получают ли его из кожи или с пищей , для его активности требуется гидроксилирование в печени и почках с образованием биологически активной формы витамина D, 1,25-дигидроксивитамина D (Holick et al., 2011). витамин D рецепторы присутствуют в большинстве тканей организма, и, следовательно, он участвует в широком спектре физиологических функций; он также участвует в регуляции до 200 генов (Nagpal et al., 2005). Низкая концентрация витамина D в сыворотке крови была связана с бесплодием у женщин с избыточным весом (Paffoni et al., 2014), что вызвало интерес к этой форме добавок, потенциально улучшающей ситуацию.
Исследования на животных показывают, что витамин D участвует в эндометриальном, фолликулярном и эмбриональном развитии (обобщено Luk et al., 2012). Кроме того, дефицит витамина D был связан с невынашиванием беременности (Tamblyn et al., 2022), и сообщалось, что женщины, которые богаты витамином D, имеют более низкий риск выкидыша, вероятность развития эуплоидных бластоцист (Arnanz et al., 2021), хотя неясно , улучшит ли прием добавок результаты ЭКО у женщин с дефицитом витамина D или с избытком (Shen et al., 2019, Somigliana et al., 2021). Поскольку сообщалось, что концентрации витамина D в сыворотке крови и фолликулах коррелируют друг с другом и с результатами ЭКО (Esencan et al., 2022; Wu et al., 2018), многие исследования были сосредоточены на добавках витамина D. Систематический обзор, опубликованный в 2023 году с включением литературы по февраль 2022 года, сообщили, что дефицит или переизбыток витамина D, по-видимому, не влиял на исходы беременности при ЭКО, а прием добавок не улучшал исходы; однако существует вероятность того, что эффект от приема добавок витамина D может варьироваться в зависимости от этнической принадлежности пациентки (Eller et al., 2023). Аналогичным образом, другой систематический обзор, опубликованный в аналогичное время, включал РКИ до августа 2021 года и был сосредоточен на женщинах с дефицитом витамина D; прием добавок витамина D не привел к улучшению клинической беременности или каких-либо эмбриологических исходов (Zhou et al., 2022). В другом, более раннем систематическом обзоре, включавшем данные до июля 2019 года, сообщалось, что у женщин с избытком витамина D показатели живорождаемости были выше , чем у женщин с дефицитом витамина D, хотя анализ чувствительности продемонстрировал незначительные результаты при более тщательном изучении (Cozzolino et al., 2020). При интерпретации этих исследований важно отметить, что они были проведены в ограниченном числе стран с различными режимы дозирования витамина D и с различной продолжительностью приема добавок влияют на обобщаемость выводов (Zhou et al., 2022). Важно отметить не только то , что ожирение негативно влияло на концентрацию витамина D , но и то, что это усугублялось бариатрической хирургией, приводящей к нарушению всасывания, противосудорожной терапией и недостаточным воздействием солнечного света (Holick et al., 2011). Эндокринное общество определяет концентрацию витамина D следующим образом (Holick et al., 2011): дефицит - ниже 50 нмоль/л, недостаточная - 50-75 нмоль/л и достаточная - выше 75 нмоль/л; оно также рекомендует использовать надежный анализ 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Систематический обзор литературы , сообщающей об использовании витамина D прием добавок женщинам, проходящим ЭКО, проводился исходя из предположения, что недостаточность витамина D связана с плохим репродуктивным исходом (Meng et al., 2023). Исследование включало 12 исследований (девять РКИ), данные которых были проанализированы по состоянию на март 2021 года. Хотя о показателях живорождения не сообщалось, было показано улучшение клинической частоты наступления беременности у женщин с недостаточным содержанием витамина D, получавших добавки (ИЛИ 1,70, 95% Cl 1,24-2,34; Р = 0,001), без разницы в частоте невынашивания беременности. Когда концентрация витамина D в сыворотке крови до лечения была ниже 75 нмоль/мл, клиническая частота наступления беременности удваивалась после приема добавок в группе, получавшей добавки, по сравнению с контрольной группой (OR 2,06, 95% ДИ 1,32-3,22, Р = 0,001) (Meng et al., 2023). Вывод этого систематического обзора состоял в том, что прием добавок витамина D рекомендуется бесплодным пациентам с концентрацией витамина D в сыворотке крови ниже 75 нмоль/л (30 нг/мл). Когда общая доза витамина D была слишком низкой (менее 10 000 МЕ) или слишком высокой (более 500 000 МЕ), существенного увеличения клинической частоты наступления беременности обнаружено не было. Улучшение репродуктивных показателей было очевидным только при ежедневном приеме, и важно следить за адекватным ответом, поскольку пациенты с разными генотипами могут по-разному реагировать на дозировку. Интересно, что недавнее обсервационное исследование подтвердило ранее опубликованные данные о том, что дефицит витамина D связан с уменьшением количества зрелых яйцеклеток , доступных в цикле ЭКО, и снижением скорости образования бластоцист. Также сообщалось об активации клеточного иммунитета периферической крови , включая увеличение количества естественных киллеров продукция клеток и пропорции В-клеток, а также неблагоприятное влияние на соотношение Т-хелперов/Т- цитотоксических клеток у женщин с дефицитом витамина D, что свидетельствует о системном влиянии, не связанном с яичниками (Wu et al., 2018). В настоящее время проводится дальнейший зарегистрированный систематический обзор актуальности добавок витамина D для женщин , проходящих ЭКО (Morshed-Behbahani et al., 2023), и заинтересованные читатели могут ознакомиться с подробным описанием потенциального места витамина D в репродукции (Esencan et al., 2022). Чтобы продемонстрировать сложность "упаковки" данных о пищевых добавках, используемых при ЭКО, было опубликовано интересное итальянское пилотное РКИ с участием 100 последовательных невыбранных пациентов, проходящих лечение методом ЭКО с использованием комбинации добавок (Bezerra Espinola et al., 2021). Женщины были рандомизированы для получения комбинации мио- инозитола, мелатонина, α-лактальбумина и фолиевой кислоты или тех же добавок с добавлением витамина D в лютеиновую фазу цикла (Bezerra Espinola et al., 2021). Несмотря на небольшое число участников этого пилотного исследования , частота имплантации в группе , получавшей дополнительные добавки витамина D, составила 37,1% по сравнению с 19,2% в группе, не получавшей добавки витамина D, что снова указывает на влияние, не связанное с яичниками (Bezerra Espinola et al., 2021).
L-карнитин
L-карнитин является эндогенным соединением , состоящим из лизина и метионина, и является неотъемлемой частью процесса окисления жирных кислот, способствуя их транспортировке через мембрану митохондрий (Mohd Shukri et al., 2022). Сообщается о низких концентрациях в сыворотке крови у некоторых женщин с СПКЯ, при этом, как сообщается, его добавление способствует метаболизму (Mohd Shukri et al., 2022); он также обладает антиоксидантными и антиапоптотическими свойствами (Agarwal et al., 2018). Считается, что накопление ацилкарнитинов является маркером нарушения окисления жирных кислот в митохондриях (Hoppel, 2003). Небольшое исследование, включавшее измерение уровня карнитина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости и их метаболитов, показало, что у пациенток, у которых было произведено больше яйцеклеток и эмбрионов, наблюдалось относительное снижение уровня карнитина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости и ацетилкарнитина, что побудило авторов выдвинуть гипотезу о том, что лечение ЭКО может привести к к уменьшению запасов карнитина в организме, предполагается, что пациентам , проходящим ЭКО, могут быть полезны добавки карнитина (Várnagy et al., 2013). РКИ по применению L-карнитина в качестве дополнения к циклу ЭКО у женщин с СПКЯ привело к повышению концентрации эстрадиола, но не было выявлено различий ни в каких других изученных репродуктивных показателях (Sheida et al., 2023).Исследования на животных свидетельствуют о терапевтическом применении добавок карнитина для улучшения развития эмбрионов у нескольких видов (Dunning et al., 2014), хотя исследования на людях были в основном сосредоточены на лечении СПКЯ и гипоталамической аменореи (обобщены Agarwal et al., 2018).
Китайские травы
Многие пациентки будут искать альтернативные методы лечения в китайской фитотерапии (CHM), чтобы помочь им забеременеть, и многие могут продолжать принимать такие травы в своем цикле ЭКО; однако лишь немногие из этих вмешательств были тщательно изучены в ходе РКИ, и признано, что большинство исследований в этой области были проведены в Китае и может потребовать репликации в других популяциях. Принцип CHM , применяемый для лечения бесплодия, заключается в "тонизировании почек", что традиционно было в центре внимания теории репродуктивной медицины в традиционной китайской медицине (Liu et al., 2021). В одном исследовании с участием 433 женщин, проходивших стандартное лечение методом ЭКО по поводу трубного бесплодия или мужского фактора бесплодия, женщины были случайным образом распределены (не вслепую) на прием добавок с китайскими травами или плацебо (Guo et al., 2014). Хотя сообщалось о статистически значимой разнице по нескольким параметрам , необходимо учитывать клиническую значимость отмеченных различий , поскольку исследование не было слепым, а режим приема китайских трав был очень сложным (Guo et al., 2014). Разница в толщине эндометрия составила 0,3 мм, частота оплодотворения составила 58,5% против 54,7%, а клиническая частота наступления беременности составила 44,2% против 34,8%, и все это в пользу применения китайской травы , без различий в количестве собранных яйцеклеток или коэффициенте живорождения (Guo et al., 2014). Дальнейшее исследование CHM было проведено у женщин с ожидаемым плохим ответом на стимуляцию яичников (Song et al., 2021). Таблетка Дин-Кун (DKP) - это традиционное СНМ , состоящее примерно из 40 компонентов. В многоцентровом исследовании применения DKP приняли участие 462 пациентки старше 35 лет, приступающие к ЭКО, у которых был низкий уровень АМГ в сыворотке крови или количество антральных фолликулов, или ожидаемый плохой ответ на стимуляцию яичников; применение ДКП привело к развитию большего количества высококачественных бластоцист, но в конечном итоге не было различий в клинических показателях или продолжающейся беременности между ДКП и плацебо (Сонг и др., 2021)
Кроме того, для женщин с СПКЯ метаанализ исследований с использованием CHM , включая 10 РКИ, продемонстрировал некоторую пользу от использования CHM в отношении клинических показателей беременности у женщин с СПКЯ, проходящих лечение ЭКО, со снижением частоты синдрома гиперстимуляции яичников. Однако использованный CHM был непоследовательным, с ограниченным совпадением между различными составляющими CHM, что приводило к существенной неоднородности в анализе и, следовательно , ограничивало обобщаемость результатов (Liu et al., 2021).
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
Омега-3 жирные кислоты поступают с пищей из таких продуктов, как орехи и рыба, и являются наиболее изученными пищевыми жирными кислотами.
Причем прием добавок омега-3 связан с сокращением времени до естественного зачатия, если принимать их по крайней мере в течение 20% дней при попытке забеременеть (Stanhiser et al., 2022).
а-линоленовая кислота - это короткоцепочечная омега-3 жирная кислота, а докозагексаеновая кислота (ДГК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) - длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты. В систематическом обзоре литературы о потреблении омега-3 жирных кислот с включением пяти исследований (3 РКИ, из которых 1 считается умеренного качества и 2 наблюдательных исследования) до конца 2021 года (Abodi et al., 2022) все пять исследований продемонстрировали, что омега-3 жирные кислоты могут быть полезны для улучшения клинических исходов ЭКО, а качество эмбрионов оценивается в соответствии с морфологией и морфокинетическими параметрами; однако мета-анализ не мог быть проведен из-за гетерогенности исследований (Abodi et al., 2022). Кроме того, отдельные исследования , включенные в обзор, не были сосредоточены на конкретных подгруппах пациенток, прошедших ЭКО, включали пациентов всех возрастов и были непоследовательными с точки зрения дозировок пищевых добавок и оценки рациона питания, что препятствовало какой-либо твердой оценке.
В проспективном когортном исследовании EARTH, опубликованном после систематического обзора, были проанализированы данные диетических опросников 229 пар до процедуры ЭКО (Salas-Huetos et al., 2022). Исследование продемонстрировало положительную связь потребления длинноцепочечных омега-3 жирных кислот, оцененную с помощью опросника частоты употребления пищи и потребления орехов и рыбы, с живорождением, исключив смешение любого влияния на параметры спермы. Скорректированная по нескольким параметрам вероятность живорождения для женщин в самом низком квартиле потребления ДГК и ЭПК составила 0,36 (95% ДИ 0,26- 0,48), в отличие от самого высокого квартиля (0,54, 95% Cl 0,42-0,66), и они были негативно связаны с выкидышем. Что касается вида рыбы в рационе, то потребление моллюсков имело наиболее положительную связь с живорождением (Salas-Huetos et al., 2022).
Антиоксиданты
Не являются предметом данного обзора, однако трудно отделить антиоксидантную терапию при ЭКО от данных, представленных о пищевых добавках. Антиоксиданты - это химические вещества, которые уменьшают окислительное повреждение тканей. Окислительный стресс - это дисбаланс между образованием активных форм кислорода и способностью организма нейтрализовать воздействие активных форм кислорода.
Активные формы кислорода и активные формы азота могут повредить яйцеклетку, нарушить заключительные стадии созревания яйцеклетки и нарушить функцию клеток кумулюса, являющуюся неотъемлемой частью метаболизма ооцитов в комплексе кумулюс-ооцит (Camp et al., 2023; Mauchart et al., 2023). Кроме того, активные формы кислорода могут нанести больший вред во время оплодотворения и во время эмбрионального развития, независимо от того, получены ли они из сперматозоидов, лейкоцитов, присутствующих в семенной плазме, метода получения спермы или окружающей среды в лаборатории, такой как питательные среды, концентрация кислорода при инкубации и воздействие света (Mauchart et al., 2023). За подробным обзором воздействия окислительного стресса в лаборатории ЭКО читатели могут обратиться к Агравалу и его коллегам (Agarwal et al., 2022). Следовательно, считается, что, поскольку избыток активных форм кислорода вреден для качества яйцеклеток, прием добавок потенциально может быть полезным.
В то время как в предыдущих разделах выделялись некоторые из наиболее распространенных индивидуальных добавок, используемых пациентами, в Кокрановском обзоре 63 РКИ, опубликованном в конце 2019 года (Showell et al., 2020), анализировалось использование пероральных антиоксидантных добавок в целом по сравнению с плацебо, отсутствием лечения или лечением другими антиоксидантами у женщин с бесплодием.
Исследования включали лечение комбинациями антиоксидантов, N- ацетилцистеина, мелатонина, L-аргинина, мио- инозитола, карнитина, селена, витамина Е, комплекса витаминов группы В, витамина С, витамина D и кальция, CoQ10 и омега-3- полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с плацебо, без лечения/стандартным лечением или другим антиоксидант. В обзоре был сделан вывод , что из-за очень низкого качества доказательств было неясно, улучшали ли антиоксиданты первичный исход живорождения по сравнению с плацебо (OR1,81, 95% ДИ 1,36-2,43; P < 0,001; 13 РКИ, 1227 женщин). Вторичный результат некачественных доказательств также позволил предположить, что антиоксиданты могут улучшить клиническую частоту наступления беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения/ стандартным лечением (OR1,65, 95% Cl 1,43-1,89; Р < 0,001; 35 РКИ, 5165 женщин). Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что использование антиоксидантов не влияет на исход выкидыша. Когда был проведен анализ подгрупп , чтобы определить, существует ли конкретная группа пациентов, которые потенциально могли бы получить пользу от применения антиоксиданта, единственной конкретной группой, которая , по-видимому, получила пользу, были женщины с СПКЯ в отношении вероятности живорождения, хотя только одно из трех исследований включало женщины, проходящие курс ЭКО. Однако, когда в этом обзоре были проанализированы девять исследований, посвященных использованию антиоксидантов у женщин, проходящих лечение методом ЭКО , антиоксиданты не были связаны с увеличением вероятности рождения живого ребенка по сравнению с приемом добавки плацебо или отсутствием лечения у женщин, проходящих ЭКО/ИКСИ (OR1,36,95 % ДИ 0,96-1,93; Р = 0,08) (Showell et al., 2020). После Кокрановского обзора обсервационное исследование применения комплекса В (метилтетрагидрофолат, витамины В12 и В6) у женщин, проходящих ЭКО, по сравнению со стандартным введением фолиевой кислоты продемонстрировало значительную связь с улучшением эмбриологических исходов, клинических показателей и показателей живорождаемости (Cirillo et al., 2021).
Кроме того, небольшое пилотное рандомизированное исследование, в котором изучались добавки N-ацетилцистеина в дозе 1200 мг в день или плацебо (по 38 пациенток в каждой группе), было проведено у молодых женщин, проходящих лечение по длительному протоколу ЭКО; возможно , из-за включенные пациенты и ограниченный размер выборки не выявили существенных различий в каких-либо клинических или эмбриологических исходах или маркерах апоптоза в гранулезных клетках (Devi et al., 2020).
Ресвератрол
Появляются некоторые интересные данные о том, что ресвератрол (природный активатор сиртуина), присутствующий в винограде, орехах, клюкве и красном вине, как полагают , стимулирует количество митохондрий в клетках гранулезы и увеличивает выработку энергии, а также может привести к улучшениям на ранних стадиях эмбрионального развития (Gerli et al., 2022). Ретроспективный обзор 102 женщин прием добавки ресвератрола в дозе 200 мг в день сопоставил этих участников с теми, кто не принимал добавку, и исключил пациентов с плохим прогнозом. После сопоставления пациенток по возрасту на момент забора яйцеклеток, классу и стадии эмбриона, количеству перенесенных эмбрионов и тому, был ли цикл свежим или замороженным, многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что прием добавок ресвератрола вдвое снижает клиническую частоту наступления беременности и приводит к удвоению риска выкидыша. Это предварительное исследование , безусловно, предполагает потенциальное негативное влияние на эндометрий и имплантацию эмбриона и требует дальнейшего изучения (Ochiai et al., 2019). Хотя может показаться, что использование ресвератрола может нанести потенциальный вред эндометрию , влияние его применения на фолликулогенез представляется многообещающим. Одна группа изучала влияние 150 мг ресвератрола на экспрессию профиля МИКРОРНК в фолликулярной жидкости по сравнению с контрольной группой (Battaglia et al., 2022). Хотя в интервенционное исследование были включены только шесть женщин в каждой группе, анализ путей функционального обогащения МИКРОРНК продемонстрировал значительные улучшения в генных путях , связанных с развитием фолликулов и фертильностью, с увеличением процента зрелых яйцеклеток, собранных у женщин, принимавших добавку (Battaglia et al., 2022). Следовательно, существует необходимость в дальнейших исследованиях в этой области, чтобы прояснить как влияние ресвератрола на развитие фолликулов, так и эндометрия.
Диеты
Хотя диетические ограничения не являются пищевой добавкой, они потенциально могут привести к дефициту питательных веществ и кетотическому состоянию, поэтому здесь кратко обсуждается снижение калорийности. Избыточный вес или ожирение значительно снижают вероятность успеха лечения методом ЭКО в отношении клинической беременности и живорождения с повышенным риском выкидыша (Риттенберг и др. , 2011). Следовательно, существует мнение, что мероприятия по снижению веса для женщин, пытающихся забеременеть, улучшают естественную способность к оплодотворению, хотя фактические данные не являются убедительными, и систематические обзоры сообщают о противоречивых результатах результаты (РКИ до середины 2020 года) (Бойл и др., 2022; Хантер и др., 2021). Результаты систематического обзора ожидается оценка того, будет ли получена польза от вмешательств по снижению веса до лечения ЭКО (Evans-Hoeker et al., 2022), поскольку данные, полученные на сегодняшний день из двух крупных РКИ, свидетельствуют о том , что вероятность живорождения после вмешательства в образ жизни при ожирении не увеличивается (Einarsson et al., 2017; Mutsaerts et al. и др., 2016). Результаты недавнего описательного обзора снижения веса до лечения методом ЭКО, включающего данные до 2022 года (Hoek et al., 2022), позволяют сделать вывод, что , хотя изменение образа жизни приводит к увеличению естественного зачатия по сравнению с отсутствием вмешательства, по-видимому , нет положительного эффекта от изменения образа жизни при ожирении до лечения методом ЭКО.
Кроме того, в нем говорится, что существует недостаток данных о влиянии изменения образа жизни на осложнения беременности у матери и ребенка, поскольку существует вероятность того , что ограничение калорий может привести к повышенному риску выкидыша (Legro et al., 2022). Что касается типа диеты, которую пациентка может употреблять до начала процедуры ЭКО, то средиземноморская диета (богатая орехами, растительными маслами, овощами, фруктами, рыбой и бобовыми, с низким потреблением молочных продуктов), по-видимому, наиболее полезна с точки зрения вероятности наступления беременности после процедуры ЭКО и связана с более высокими концентрациями витамина В6 и фолиевой кислоты в фолликулах (Вуйкович и др., 2010). Двойное слепое исследование, включающее 6-недельную средиземноморскую диету (ежедневный дополнительный напиток, обогащенный омега-3 жирными кислотами и витамином D, плюс дополнительное оливковое масло и спред на основе оливкового масла) продемонстрировало некоторые значительные полезные связи с эмбриональным развитием. Хотя эти предварительные результаты интересны и требуют дальнейшего изучения, это исследование имело относительно короткую продолжительность вмешательства, и лечились как партнеры-мужчины , так и женщины, что затрудняло определение того, откуда может исходить потенциальная польза, если таковая имеется (Kermack et al., 2020). Предыдущее обсервационное исследование показало, что соблюдение средиземноморской диеты имеет благоприятные результаты в отношении клинической беременности и показателей живорождаемости, особенно у женщин в возрасте до 35 лет (Karayiannis et al., 2018).
Напротив, рассматривая "западную диету", данные, полученные в результате исследований на животных (Gonnella et al., 2022), свидетельствуют о том, что диета с высоким содержанием жиров связана с негативным влиянием на созревание яйцеклеток и развитие фолликулов, усиливая маркеры воспаления и окислительного стресса внутри фолликула и ооцита и влияя на экспрессию генов, связанных с созреванием фолликулов и ростом яйцеклеток. Это также связано с аберрантными уровнями метилирования, приводящими к дефектам развития эмбрионов ( обзор см. в Gonnella et al., 2022). Систематический обзор литературы до середины 2021 года о рационе питания лиц, проходящих лечение методом ЭКО, оцениваемый с помощью вопросников о частоте приема пищи или отзыва о рационе питания (Kellow et al., 2022), сообщил о 13 исследованиях с умеренным или высоким риском предвзятости (12 когортных исследований), в которых 7% из участниками были мужчины.
Авторы пришли к выводу, что, хотя они не смогли определить диету, которая была связана с самым высоким показателем живорождаемости в сочетании с лечением методом ЭКО, они определили четыре модели питания, которые были связаны с наилучшими результатами ЭКО:
"диета для повышения фертильности", национальная голландская рекомендуемая диета,
средиземноморская диета
и иранская традиционная диета.
Общими чертами этих диет было высокое потребление фруктов и овощей с высоким содержанием цельного зерна, бобовых, орехов, рыбы и мононенасыщенных или полиненасыщенных масел при ограниченном потреблении продуктов с высокой степенью обработки. Эти диеты богаты витаминами группы В, антиоксидантами, омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами и клетчаткой, а также содержат мало насыщенных жиров, сахара и натрия. Из-за некоторых противоречивых данных авторы рекомендовали изучить потенциальное влияние потребления фруктов и овощей с высоким содержанием пестицидов на клинические показатели фертильности, что снизит эффективность любой извлекаемой выгоды. Следовательно, нельзя отдавать предпочтение одному конкретному режиму питания перед другим (Sanderman et al., 2022), хотя отказ от диеты с высоким содержанием жиров, богатой сахаром, и от необработанных продуктов является общей позитивной темой, которую следует поощрять.
ВЫВОДЫ
При попытке сделать выводы из литературы, которые облегчат оказание помощи женщинам, проходящим лечение методом ЭКО, одним из относительно простых подходов было бы придерживаться средиземноморской диеты во время прохождения лечения методом ЭКО.
Однако, если требуется дальнейшее дополнение, прагматичный подход требует дальнейшего выяснения основной причины трудностей с зачатием.
Например, если основной проблемой является плохой ответ яичников на лечение , авторы сетевого мета-анализа РКИ (Zhang et al., 2020) адъювантной терапии, назначаемой женщинам , проходящим стимуляцию яичников при ЭКО с плохим ответом яичников, с данными на 2018 год, предполагают, что DHEA и CoQ10 являются лучшими, чем контрольное лечение. Действительно, по сравнению с контрольной терапией лечение DHEA и CoQ10 приводило к значительно более высокому шансу клинической беременности (OR 2,46, 95% Cl 1,16-5,23; OR 2,22, 95% ДИ 1,08-4,58 соответственно) (Zhang et al., 2020).
Кроме того, использование CoQ10 может иметь некоторые преимущества, хотя из включенных исследований неясно , подходит ли оно женщинам старшего репродуктивного возраста, женщинам с плохой реакцией на стимуляцию яичников или женщинам с плохим эмбриональным развитием.
Для женщин с СПКЯ может быть полезным применение мио-инозитола; однако не ясна соответствующая доза, равно как и то, было бы более эффективно использовать метформин; следовательно, необходимы сравнительные исследования (Teede et al., 2023).
По-видимому, имеются некоторые благоприятные данные в пользу применения мелатонина при некоторых исходах ЭКО, хотя неясно , какие группы пациентов могут получить наибольшую пользу и каким может быть соответствующий режим дозирования.
Место приема добавок с витамином D еще предстоит выяснить, и мы с нетерпением ожидаем результатов зарегистрированного систематического обзора .
По-видимому, нет никаких доказательств в поддержку использования L-карнитина в качестве пищевой добавки при лечении ЭКО, хотя прием добавок с омега-3 жирными кислотами может привести к улучшению клинических и эмбриологических исходов у женщин, проходящих ЭКО.
Многообещающие ранние данные об использовании ресвератрола в фолликулогенезе и в условиях плохого эмбрионального развития требуют дальнейших исследований для уточнения, хотя ресвератрол, по-видимому, оказывает пагубное воздействие на эндометрий.
