Две преобладающие модели патогенеза ожирения:
1. Модель энергетического баланса
Модель энергетического баланса гласит, что патогенез ожирения обусловлен хроническим энергетическим дисбалансом, при котором чрезмерное потребление калорий с пищей, не соответствующее уровню основного обмена веществ и физической активности, а избыток откладывается в жировых тканях, что приводит к увеличению массы тела
2. Углеводно-инсулиновая модель ожирения.
Избыточное потребление пищевых углеводов и длительное повышение уровня циркулирующей глюкозы стимулируют длительную секрецию инсулина, который направляет поступающую с пищей энергию на накопление жира в жировой ткани, а не на окисление в метаболически активных тканях. В свою очередь, предполагается, что клетки испытывают ‘энергетический голод’, что приводит к увеличению калорийности рациона.
У женщин репродуктивного возраста инсулин является ключевым метаболическим гормоном, непосредственно воздействующим на
нейронную сеть гонадотропин-рилизинг-гормона, которая регулирует репродукцию.
Масса тела регулируется центральной нервной системой, которая реагирует на гормоны, вырабатываемые из жировой ткани и кишечника, такие как лептин, инсулин и грелин, которые регулируют аппетит, чувство насыщения, расход энергии и, следовательно, ее запасы. Например, гормон жировой ткани лептин регулирует потребление пищи и энергию расход гормонов, поступающих в гипоталамус по схеме отрицательной обратной связи, регулирует массу жировой ткани. Люди с ожирением часто устойчивы к лептину, что нарушает нормальную центральную регуляцию потребления пищи. Кроме того, глюкагоноподобный пептид1 (GLP-1), кишечный гормон, жизненно важный для гомеостаза глюкозы, действует через рецептор GLP-1, который экспрессируется в головном мозге, кишечнике и поджелудочной железе. Глюкагоноподобный пептид-1 снижает повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина, что важно для людей с инсулинорезистентностью. Он также ингибирует секрецию глюкагона, что снижает выработку эндогенной глюкозы, что впоследствии снижает потребность в приеме пищи и замедляет опорожнение желудка. Это взаимодействие между кишечником и мозгом, возможно, опосредовано нейропептидом Y, агути-подобным белком, и нейронами проопиомеланокортина. Ожирение нарушает способность кишечных гормонов (например, GLP-1) секретировать пептиды (агути-подобный белок и пептид тирозина), которые имеют решающее значение для гомеостатического контроля массы тела посредством регулирования потребления пищи (мозгом) и расхода энергии (метаболизмом).
Ожирение и фертильность
Вероятность нарушения менструального цикла зависит от степени ожирения, при этом повышается риск олиго- и аменореи, связанный с увеличением ИМТ. Возможно, наиболее хорошо изученным механизмом нарушения менструального цикла, вызванного ожирением, является прерывание оси гипоталамус-гипофиз-яичники, что приводит к ановуляции. Это наиболее заметно у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), когда избыточное отложение жира, особенно в центральных отделах, приводит к гиперинсулинемии, увеличению выработки андрогенов, снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и усилению периферической ароматизации, что может оказывать прямое и/или косвенное воздействие на гипоталамо-гипофизарную ось. У женщин с аменореей без СПКЯ, ожирение часто приводит к относительному гипогонадотропному гипогонадизму. Недавняя работа, при моделировании патологической среды ожирения показала, что гиперинсулинемия в сочетании с гиперлипидемией резко снижают уровни как ФСГ, так и ЛГ в сыворотке крови.
Яичники и ожирение
ИМТ более 30 оказывает непосредственное влияние на яичник и яйцеклетки, исследования демонстрируют морфологические аномалии яйцеклеток и снижение их функциональной способности при ожирении. Яйцеклетки у женщин с ИМТ более 30, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), часто меньше по размеру, с меньшей вероятностью завершат развитие после оплодотворения, и в одном исследовании было отмечено наличие зернистой цитоплазмы. Кроме того, есть связь с аномалиями мейотического веретена и меньшим количеством зрелых яйцеклеток.
Кроме того, образующиеся бластоцисты демонстрируют измененный
метаболизм, что выражается в снижении потребления глюкозы и
повышении уровня триглицеридов. А фолликулярная жидкость женщин с ожирением демонстрирует значительное изменение состава адипокинов, маркеров воспаления (например, С-реактивного белка) и свободных жирных кислот. Также было показано, что циркулирующие маркеры воспаления коррелируют с внутрифолликулярными уровнями свободных жирных кислот и триглицеридов.
Исследования in vitro с использованием клеток гранулезы человека, полученных от женщин, проходящих процедуру ЭКО, показали, что лептин может напрямую ингибировать базальный уровень эстрадиола и прогестерона, а также уровень ФСГ. Также было показано, что лептин непосредственно подавляет уровень антимюллерова гормона. Концентрация АМГ была на 23,7% ниже у женщин с ИМТ более 30 по сравнению с женщинами с нормальным весом.
Матка
Ожирение имеет четко выраженную связь с раком эндометрия, оно не только увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия, но и увеличивает риск смертности и рецидива после лечения.
В ретроспективном исследовании было проанализировано 77 018 циклов ПГТ-А от 55 888 пациентов. Из этих циклов 6 266 - с донорскими клетками наблюдалась статистически значимая и четкая нелинейная зависимость между ИМТ и показателями живорождения, причем самые высокие показатели рождаемости наблюдались в диапазоне ИМТ 23-24,99 кг/м2, у пациенток с ИМТ ≥40 кг/м2 вероятность рождения живого ребенка была на 27% ниже, чем у группы с ИМТ 23-24,99 кг/м2
Экспериментальные модели алиментарного ожирения, демонстрируют снижение реакции децидуализации и имплантации, сообщается об изменении протеомных и транскриптомных профилей в эндометрии. Также было высказано предположение, что ожирение может отодвинуть сроки имплантации, особенно при II стадии (ИМТ 35–39,9 кг/м2) и ожирение III степени (ИМТ выше 40 кг/м2) Наконец, как лептин, так и адипонектин экспрессируются эндометрии с измененной экспрессией белков и/или рецепторов, обнаруженный у женщин с рецидивирующей неудачей имплантации. Исследования in vitro с использованием клеточных линий эндометрия человека позволяют предположить, что лептин также может играть непосредственную роль в ремоделировании эпителия эндометрия и его восприимчивости во время имплантации.
Ожирение и репродуктивные технологии
Клинически ИМТ более 30 приводит к повышенному риску бесплодия.
Было обнаружено, что у женщин с ановуляторным бесплодием ИМТ является независимым предиктором снижения вероятности беременности при индукции овуляции кломифенцитратом.
В исследовании PPCOS I участники с ИМТ <30 кг/м2 имели значительно более высокие показатели беременности по сравнению с участниками с ИМТ >30 кг/м2 .
Женщины с ожирением нуждаются в более высоких дозах гонадотропинов, имеют более низкий уровень эстрадиола и подвержены повышенному риску отмены цикла ЭКО.
Несмотря на схожее процентное соотношение эуплоидных эмбрионов, большинство исследований, оценивающих исходы беременности и живорождения, демонстрируют связь с ИМТ. Например, данные Центра по изучению заболеваний национальная система эпиднадзора ВРТ это 494 097 циклов ЭКО, у женщин с ожирением была статистически снижена вероятность как беременности, так и живорождения. Недавно, эта же тенденция была подтверждена в популяции за пределами США (Швеции). Недавние крупномасштабные исследования, в которых использовались данные Общества Вспомогательных Репродуктивных Технологий и изучались только циклы криопереноса эуплоидных эмбрионов, продемонстрировали независимое влияние ИМТ. При ИМТ >40 кг/м2 вероятность живорождения была на 27% ниже по сравнению с контрольной группой с нормальным весом.
АКУШЕРСКИЕ ИСХОДЫ
Выкидыш
Ряд исследований демонстрирует связь между ожирением матери и повышенным риском выкидыша, как после самопроизвольного зачатия, так и после лечения бесплодия. Было также продемонстрировано, что женщины с ожирением имеют повышенную частоту выкидышей, где эмбрион был эуплоидный (с нормальным набором хромосом), по сравнению с женщинами с нормальным весом, что указывает на негенетическую этиологию потери беременности в этой популяции. Ожирение также является независимым фактором риска среди женщин с повторной потерей беременности и увеличивает риск потери беременности в будущем. Как отмечается в исследовании 2021 По мнению Американского общества репродуктивной медицины (American Society of Reproductive Medicine committee), скорректированное отношение шансов для большинства исследований колеблется между 1,2 и 1,9.
Неблагоприятные исходы беременности
Неблагоприятные исходы беременности, связанным с ожирением, это гестационный диабет и преэклампсия. У женщин с ожирением, у которых развивается гестационный диабет, вероятность развития диабета 2 типа в послеродовой период выше, чем у женщин без гестационного диабета.
У женщин, у которых были гипертонические расстройства во время беременности, наблюдалась более высокая распространенность хронической артериальной гипертензии в более позднем возрасте по сравнению с теми, у кого ее не было (49,6% против 21,5% соответственно).
Влияние снижения веса
Многочисленные исследования показывают, что снижение веса до и во время беременности может значительно снизить риск неблагоприятных исходов беременности, связанных с ожирением. Обсервационные исследования, в которых принимали участие 415 605 женщин в течение приблизительно 10,6 лет (диапазон от 2 до 22 лет), показали, что снижение веса благодаря изменению образа жизни снижало риск гипертонических расстройств во время беременности и в послеродовой период. В других исследованиях было отмечено положительное влияние снижения веса (на 4,54 кг) между беременностями на риск развития гестационного диабета во время последующей беременности, что подчеркивает преимущества снижения веса до зачатия.
Обследование более 2,8 миллионов женщин (из которых 8364 перенесли операцию) показало, что бариатрическая хирургия до зачатия в значительной степени связана с уменьшением случаев гестационного диабета, гипертонических расстройств и кесарева сечения во время беременности. Бариатрическая хирургия может также улучшить овуляцию, снизить риск выкидыша и улучшить перинатальные исходы. Основным неблагоприятным эффектом бариатрической хирургии, по-видимому, является увелечение риска малого гестационного веса у плода, однако этот риск можно свести к минимуму, если подождать рекомендуемые 12 месяцев после бариатрической операции, и уделить особое внимание правильному питанию и добавкам во время беременности. Важно отметить, что, хотя снижение веса может улучшить акушерские исходы, рандомизированные контролируемые исследования не демонстрируют улучшение показателей живорождения, у лиц с овуляцией. Однако лечение ожирения до зачатия у женщин репродуктивного возраста может способствовать более здоровому протеканию беременности, снизить неблагоприятные исходы для матерей и новорожденных и оказывать влияние на поколения, потенциально способствуя снижению заболеваемости детским ожирением.
ЛЕЧЕНИЕ
Многопрофильная команда, состоящая из дипломированных диетологов и специалистов по поведению, может быть приемлемым способом более персонализированного лечения. Понимание ключевых факторов, определяющих пищевое поведение человека и потребление энергии, может быть достигнуто с помощью поведенческого консультирования в дополнение к терапевтическим вмешательствам. Женщинам репродуктивного возраста разрешено принимать препараты против ожирения до зачатия. Снижение массы тела до беременности на 5-7% является разумной целью. Медикаментозное лечение может быть эффективным методом лечения ожирения, который имеет меньше рисков по сравнению с бариатрической хирургией, но медикаментозное лечение должно сочетаться с изменением образа жизни, чтобы предотвратить увеличение веса во время беременности и в послеродовой период. Это особенно важно для женщин, принимающих лекарства до зачатия, чтобы выработать авыки правильного образа жизни для контроля веса во время беременности и в послеродовой период.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Женщины репродуктивного возраста с ожирением имеют проблемы с репродуктивным здоровьем из-за прямого воздействия на гипоталогипофизарную ось, яичник и яйцеклетки, а также на эндометрий.
