Систематический обзор и метаанализ
Бесплодие определяется отсутствие клинической беременности после 12 месяцев или более регулярных незащищенных половых контактов.
В общей сложности 1 из 7 пар в Великобритании страдают бесплодием, 30% из которых связано с мужским фактором бесплодия, а 25% случаев остаются необъяснимыми (NICE, 2013).
Многие демографические исследования показали, что показатели рождаемости с годами значительно снизились. Поскольку деторождение все больше откладывается, крайне важно понимать потенциальные последствия этого как для мужчин, так и для женщин.
Пагубное влияние возраста матери на фертильность было доказано. Однако существует относительно мало данных о том, как возраст отца может влиять на фертильность в целом. Точно так же влияние возраста отца на здоровье потомства изучено меньше, чем влияние возраста матери. Неблагоприятные состояния, наиболее часто связанные с увеличением возраста отца, включают скелетно-мышечные синдромы, расщелину неба, острый лимфобластный лейкоз и ретинобластому, а также нарушения развития нервной системы при аутизме и шизофрении.
Уже было показано, что увеличение возраста отца оказывает негативное влияние на функцию яичек, оказывая прямое влияние на параметры спермы, такие как снижение концентрации и подвижности сперматозоидов. Некоторые исследования смогли продемонстрировать влияние возраста отца, в частности, на показатели фертильности, где возраст отца старше 40 лет значительно снижает шанс на наступление беременности и увеличивает частоту выкидышей.
Уже было показано, что увеличение возраста отца оказывает негативное влияние на функцию яичек, оказывая прямое влияние на параметры спермы, такие как снижение концентрации и подвижности сперматозоидов. Некоторые исследования смогли продемонстрировать влияние возраста отца, в частности, на показатели фертильности, где возраст отца старше 40 лет значительно снижает шанс на наступление беременности и увеличивает частоту выкидышей. Орта и коллеги оценили 2425 циклов ЭКО/ИКСИ у пар с идиопатическим бесплодием и обнаружили негативное влияние возраста мужчин и женщин на рождаемость на каждый дополнительный год жизни. Ван Опстал и его сотрудники продемонстрировали, что пожилой возраст отца влияет на показатель качества эмбриона при лечении ЭКО. Mignini Renzini и его коллеги провели многоцентровое ретроспективное когортное исследование 755 циклов ИКСИ и обнаружили, что использование донорской спермы увеличивает частоту живорождения и снижает частоту выкидышей у женщин старшего возраста, что позволяет предположить, что что это может быть стратегией улучшения результатов ИКСИ в этой группе. Фактором, который следует учитывать, является роль возраста отца при использовании эякулята партнера по сравнению с группой донорской спермы.
Напротив, некоторые исследования, изучающие частоту оплодотворения, беременности, выкидышей и живорождения, не обнаружили существенной связи с возрастом отца.
Для понимания мужского фактора бесплодия и его возрастных эффектов требуется больше информации, особенно с учетом продемонстрированных противоречивых результатов.
Данный метаанализ, опубликованный в RBMO, был направлен на оценку влияния, если таковое имеется, возраста отца на широкий спектр репродуктивных исходов после лечения ВРТ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Следовательно, соответствующие исследования были найдены в период с 1995 по 2020 г. Первоначально были выявлены 46 исследований. Из них 28 исследований, опубликованных в период с 1995 по 2020 год, были отобраны для метаанализа в соответствии с установленными критериями отбора.
Были включены все сравнительные исследования, оценивающие влияние разных возрастных групп отцов на исходы ВРТ и сообщающие об исходах беременности.
Основными исходами, представляющими интерес, были беременность, живорождение и частота выкидышей на цикл лечения.
Вторичными интересующими исходами были следующие показатели в возрастных группах отцов: (i) частота оплодотворения; (ii) скорость дробления эмбрионов; (iii) скорость бластуляции; и (iv) количество эмбрионов хорошего качества. Исходы были проанализированы в разных бинарных возрастных группах отцов, как указано выше, и отдельно для донорских ооцитов и циклов аутологичного лечения.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Частота клинической беременности в циклах с собственными ооцитами (пороговый возраст отца 35 лет)
Десять из 28 исследований сообщили об общей частоте наступления беременности при возрасте отца с возрастным пределом 35 лет в циклах с собственными ооцитами.
Общая частота клинической беременности в возрасте отца до 35 лет составила 40,0% (2531/6320), а в возрасте отцов старше 35 лет - 32,6% (2191/6722). Мета-анализ показал, что вероятность наступления беременности была значительно выше, если возраст отца был <35 лет (ОШ 1,31, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13–1,51; РИСУНОК 2).
Имелась умеренная степень неоднородности (I2 = 51%).
Пять исследований сообщили о живорождении на цикл лечения в циклах с собственными ооцитами.
Общая частота живорождения (на цикл лечения) составила 35,3% (171/485) в возрасте отцов <35 лет и 24,5% (151/616) в возрасте отцов >35 лет. Мета-анализ показал, что вероятность живорождения была значительно выше, если возраст отца был <35 лет (ОШ 1,74, 95% ДИ 1,15–2,62; РИСУНОК 3).
Имелась умеренная степень неоднородности (I2 = 50%).
Если рассматривать частоту выкидышей на клиническую беременность, частота выкидышей была 21,7% (122/563) при возрасте отцов <35 лет и 11,5% (78/676) при возрасте отцов >35 лет. Метаанализ показал, что вероятность выкидыша не была значительно снижена, если возраст отца был <35 лет (ОШ 1,38, 95% ДИ 0,69–2,76). Имелась высокая степень неоднородности (I2 = 76%).
Частота клинической беременности в циклах с собственными ооцитами (пороговый возраст отца 40 лет)
В общей сложности 12 из 28 исследований сообщали об общей клинической частоте наступления беременности при пороговом возрасте отца в 40 лет в циклах собственных ооцитов.
Общая частота клинической беременности при возрасте отцов <40 лет составляла 44,0% (4363/9922), а при возрасте старше 40 лет – 34,5% (741/2145). Метаанализ показал, что шансы клинической беременности были значительно выше, если возраст отца был <40 лет (ОШ 1,65, 95% ДИ 1,27–2,15; РИСУНОК 4).
Имелась высокая степень неоднородности (I2 = 79%).
6 из 28 исследований сообщили о показателе живорождения за цикл лечения в циклах собственных ооцитов. Частота живорождения (на цикл лечения) составила 28,4% (1011/3555) при возрасте отцов <40 лет и 17,6% (450/2551) при возрасте отцов >40 лет. Метаанализ показал, что шансы живорождения были значительно выше, если возраст отца был <40 лет (ОШ 2,10, 95% ДИ 1,25–3,51; РИСУНОК 5).
Имелась высокая степень неоднородности (I2 = 81%).
Частота выкидышей в циклах собственных ооцитов (пороговый возраст отца 40 лет) 21,0% (101/480) при возрасте отцов старше 40 лет. Мета-анализ показал, что вероятность выкидыша значительно снижалась, если возраст отца был <40 лет (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,57–0,94). Имелась умеренная степень неоднородности (I2 = 32%).
Частота выкидышей в циклах донорских ооцитов (порог отцовского возраста 50 лет). Если сосредоточиться на частоте выкидышей на клиническую беременность при возрасте отцов <50 лет в циклах донорских ооцитов, частота выкидышей составила 18,7% (695/3723) при отцовском возрасте <50 лет и 24,0% (107/445) при отцовском возрасте >50 лет. Метаанализ показал, что вероятность выкидыша была значительно снижена, если возраст отца был <50 лет (ОШ 0,68, 95% ДИ 0,54–0,86). Имелась умеренная степень неоднородности (I2 = 32%).
В 4 исследованиях сообщалось о частоте оплодотворения с донорскими ооцитами при пороговом возрасте отца 50 лет. Мета-анализ показал, что вероятность оплодотворения была незначительно выше, если возраст отца был <50 лет (ОШ 1,11, 95% ДИ 1,00–1,24). Имелась низкая степень неоднородности (I2 = 0%).
В 3 исследованиях сообщалось о скорости образования бластоцист в донорском цикле при пороговом возрасте отцовства 50 лет. Мета-анализ показал, что вероятность образование бластоцисты было значительно выше, если возраст отца был <50 лет (ОШ 1,61, 95% ДИ, 1,08–2,38). Имелась умеренная степень неоднородности (I2 = 72%).
В 4 исследованиях сообщалось об эмбрионах хорошего качества в донорском цикле при отцовском возрасте от 50 лет. Метаанализ показал, что шансы на хорошее качество эмбриона не были значительно выше, если возраст отца был <50 лет (ОШ 0,75, 95% ДИ 0,33–1,69). Имелась высокая степень неоднородности (I2 = 92%).
Мета-регрессия со случайными эффектами была применена к аутологичным группам для возрастных порогов отцов <35, <40 и <45 лет и для двух исходов живорождения и показателей клинической беременности. Не было никаких доказательств эффекта среднего возраста матери по этим двум интересующим исходам для любого из трех возрастных порогов. Для возраста отца <35 лет логарифмическое отношение шансов живорождения для возраста отца увеличивалось на 0,14 (P = 0,07) на каждый дополнительный год среднего возраста матери. Для возраста отца <35 лет логарифмическое отношение шансов частоты клинической беременности для возраста отца увеличивалось на 0,01 (P = 0,80) на каждый дополнительный год среднего возраста матери. Для возраста отца <40 лет логарифмическое отношение шансов рождаемость по отцовскому возрасту увеличилась на 0,24 (P = 0,25) за каждый дополнительный год среднего материнского возраста. Для возраста отца <40 лет логарифмическое отношение шансов клинической беременности для возраста отца увеличивалось на 0,07 (P = 0,44) на каждый дополнительный год среднего возраста матери. Для возраста отца <45 лет логарифмическое отношение шансов живорождения для возраста отца уменьшалось на 0,03 (P = 0,77) на каждый дополнительный год среднего возраста матери. Для возраста отца <35 лет логарифмическое отношение шансов клинической беременности для возраста отца уменьшилось на 0,05 (P = 0,59) за каждый дополнительный год среднего возраста матери.
ОБСУЖДЕНИЕ
В этом исследовании был проведен ряд метаанализов для определения влияния возраста отца на исходы ВРТ. Этот анализ включал в себя в общей сложности 32 484 цикла, распределенных по 28 исследованиям, включая 16 исследований циклов собственных ооцитов (22 033 циклов) и 12 исследований донорских ооцитов (10 451 цикл).
Анализ показал негативное влияние увеличения возраста отца на клинические исходы ВРТ. Сосредоточив внимание на первичных исходах в аутологичных циклах, возраст отца <35 лет, <40 лет и <45 лет был связан со статистически значимо большей вероятностью клинической беременности и живорождения, чем возраст отца >35, >40 и > 45 лет соответственно. Более низкие шансы выкидыша также были связаны с возрастом отца <40 лет. Эта связь между пожилым отцовским возрастом и повышенным риском самопроизвольного выкидыша была продемонстрирована в недавнем систематическом обзоре и метаанализе, проведенном дю Фоссе и его коллегами (du Fossé et al., 2020). Напротив, при анализе циклов донорских ооцитов не было выявлено влияния возраста отца с пороговыми значениями 35, 40 или 45 лет на исходы ВРТ.
Анализ вторичных исходов не показал значимого эффекта отцовского возраста с отсечкой 30 лет, 35, 40 и 45 лет. В циклах аутологичных ооцитов единственным статистически значимым исходом была большая вероятность образования бластоцисты, если возраст отца был <40 лет.
Интересно, что статистически значимый неблагоприятный эффект увеличения возраста отца в донорских циклах был продемонстрирован при анализе количества эмбрионов на стадии дробления, частоты бластоцист и частоты выкидышей.
Количество исследований, изучающих влияние возраста отца на результаты ВРТ, сокращается на две категории: те, в которых используются собственные ооциты для пар, проходящих лечение от бесплодия, и те, где используются донорские ооциты. Диапазон включенных исследований варьировался в зависимости от пороговых значений, в которых были разделены возрастные группы отцов. Таким образом, данные могут быть объединены, а результаты представлены для диапазона пороговых возрастов отцов. Мета-анализ показывает, что в зависимости от порогового возраста отца можно обнаружить ряд значимых ассоциаций между возрастом отца и снижением успешных исходов ВРТ.
Что интересно, число значимых связей между пожилым отцовским возрастом и плохими исходами ВРТ снижается в циклах донорских яйцеклеток. Таким образом, сочетание пожилого возраста отца и пожилого возраста матери имеет наименьшие шансы на успешные результаты ВРТ.
Самым большим мешающим фактором, который следует учитывать, является возраст матери, так как он влияет на качество ооцитов и вероятность успешной беременности. Исследования пытались контролировать это, включая только донорские ооциты, где возраст донора ниже определенного порога. Однако важно отметить, что возраст матери при вынашивании беременности может оказывать влияние на исход, степень которого неясна при использовании донорских яйцеклеток.
Возраст матери контролировался различными способами. Исследования, в которых для лечения бесплодия использовались доноры ооцитов, позволили исключить пожилой материнский возраст донора ооцитов в качестве мешающего фактора. Cito и коллеги включали только доноров ооцитов в возрасте до 25 лет, Capelouto и соавторы включали ооциты от доноров в возрасте 21–30 лет, а Garcia-Ferreyra и коллеги включали доноров ооцитов в возрасте 21–28 лет. Луна с соавторами указали не только средний возраст донора ооцитов, но и возраст матери реципиента, и, таким образом, продемонстрировали увеличение возраста матери-реципиента с увеличением возраста отца.
Понятно, что меньше ассоциаций наблюдается в исследованиях с использованием донорских ооцитов между возрастом отца и исходом ВРТ. Однако даже в циклах ВРТ с использованием донорских ооцитов наблюдалась значительная разница в некоторых исходах ВРТ при учете предельного возраста отца в 50 лет. Когда возраст матери строго контролировался, возраст отца >50 лет оказывал значительное негативное влияние на количество эмбрионов на стадии дробления, частоту образования бластоцист и частоту выкидышей.
Учитывая, что связь между возрастом отца и исходами ВРТ была выше в циклах с собственными ооцитами, это позволяет предположить, что другие материнские факторы могли влиять на исходы, например, причина бесплодия ( например, синдром поликистозных яичников или сниженный овариальный резерв). Ооциты, собранные у этих женщин и использованные для циклов ВРТ, привели к тому, что возраст отца оказал более значительное влияние по сравнению с циклами с использованием донорских яйцеклеток.
Причины, по которым пожилой отцовский возраст влияет на результаты ВРТ, исследуются в ряде исследований, посвященных влиянию возраста отца на концентрацию, подвижность, объем и морфологию сперматозоидов. Различия в ДНК фрагментации сперматозоидов дополнительно изучены в четырех включенных исследованиях, полученные данные демонстрируют увеличение уровня фрагментации ДНК, деконденсации хроматина и уровень анеуплоидии сперматозоидов с возрастом отца. В ряде исследований сообщается о положительной корреляции между увеличением возраста мужчин и повреждением ДНК сперматозоидов, который удваивается с 25 до 55 лет. Сообщалось, что существует риск отрицательной корреляции между возрастом и стабильностью генома или уровнями экспрессии некоторых генов, а также изменения экспрессии мРНК . Важно учитывать, что разный образ жизни может играть роль в разных возрастных группах, например, частота курения и метаболических заболеваний, которые варьируются в зависимости от возрастных групп отцов и, таким образом, могут влиять на эпигенетику ДНК сперматозоидов. Все эти генетические и/или эпигенетические изменения сперматозоидов позднего возраста, связанные с геномной нестабильностью, могут объяснить ухудшение клинических исходов ВРТ с увеличением возраста отца, выявленное в ходе этого метаанализа.
Это исследование имеет несколько сильных сторон и ограничений. Это крупнейший всесторонний систематический обзор и качественный анализ данных о влиянии возраста отца на результаты ВРТ. Это также первый обзор, оценивающий потенциальные ассоциации между пятью различными возрастными порогами и циклами как донорских, так и аутологичных ооцитов.
В 2011 году Дейн и его коллеги провели систематический обзор 10 исследований и пришел к выводу, что недостаточно доказательств, чтобы продемонстрировать неблагоприятное влияние возраста отца на исходы ВРТ . Данные, представленные в данной статье, включают 46 исследований, 28 из которых включены в метаанализ. Единственный другой метаанализ по этому вопросу, опубликованный в 2020 году Моррисом и его сотрудниками, пришел к выводу, что мужской возраст не влияет на живорождение, клиническую беременность или частоту выкидышей при использовании донорских ооцитов. Однако их метаанализ разделил возраст отца только на 40 и 50 лет, а не на возрастные группы 30, 35 и 45 лет, как это было сделано здесь. Кроме того, в этом исследовании не рассматривались вторичные исходы, на которых основное внимание уделялось этому исследованию.
Согласно метаанализу, преклонный возраст отца оказал негативное влияние на исходы ВРТ как для циклов с собственными ооцитами, так и для исследований донорских ооцитов, хотя и в меньшей степени для циклов донорских ооцитов. Выводы подкрепляются тем фактом, что статистически значимые результаты наблюдаются на нескольких этапах процесса фертильности: частота клинической беременности, частота рождаемости, частота выкидышей, эмбрионы на стадии дробления и бластоцисты.
ВЫВОД
Этот тщательный и широкомасштабный систематический обзор и метаанализ демонстрируют негативное влияние возраста отца при определенных возрастных порогах на результаты ВРТ. Этот негативный эффект менее значителен, когда используются донорские ооциты. Но все же даже в циклах донорских ооцитов было продемонстрировано негативное влияние преклонного возраста отца на исходы ВРТ. Возникает важный вывод, что наряду с возрастом матери, при планировании беременности следует также учитывать возраст отца.
