Разработка ТБ-1 была начата в ЦАГИ в ноябре 1924 года. По заданию Особого технического бюро требовалось создать двух моторный универсальный самолёт. ТБ-1 стал первым в мире цельнометаллическим тяжелым двухмоторным бомбардировщиком-монопланом. Первый борт был готов в августе 1925 года, а 25 ноября 1925 был совершен его первый полёт. Изначально на самолёт ставились двигатели BMW-VI, выдававшие 600 л. с., в 1926 году их заменили на М-17, мощность 680 л. с.
Серийное производство ТБ-1 было начато в 1929 году на двух заводах, в Филях и в Таганроге. Оба завода производили ТБ-1 до 1932 года. За три года было выпущено 212 машин, 66 из них в Таганроге, на этих машинах устанавливались поплавки.
ТБ-1, в варианте АНТ-4 (то есть без вооружения) принимал участие в перелёте по маршруту Москва — Омск — Хабаровск — Петропавловск-Камчатский — остров Атту — Сиэтл — Сан-Франциско — Нью-Йорк. После снятия с вооружения ТБ-1 стали передавать "Аэрофлоту" и "Главсевморпути", машины эксплуатировали сначала как грузопассажирские, а затем как исключительно грузовые. В арктический же вариант было переделано 40 машин. Всего в гражданском "фраке" ТБ-1 работали девять лет с 1936 года по 1945 год.
