Генетический анализ с последующими функциональными исследованиями помогли установить связь тяжелого врожденного заболевания с частичной потерей функции белка, критичного для сплайсинга.
Благодаря секвенированию полного экзома троих младенцев мужского пола с тяжелым мультисистемным синдромом, включающим задержку внутриутробного развития, микроцефалию, аномалии развития глаз, мозга, кожи и скелета, исследователям удалось обнаружить, что причиной данного состояния является частичная потеря функции гена GPKOW, расположенного на X хромосоме. Этот ген кодирует ядерный РНК-связывающий белок, являющийся важной субъединицей сплайсосомы – белкового комплекса, обеспечивающего возможность правильно соединить кодирующие участки генов друг с другом.
У всех троих мальчиков были найдены гемизиготные варианты сдвига рамки считывания, влияющие на последний экзон GPKOW и приводящие к частичной потере функции белка: p.(Arg441SerfsTer30) и p.(Ser444GlufsTer28). Патогенность варианта p.(Ser444GlufsTer28) была подтверждена как in vitro с помощью оценки экспрессии гена в фибробластах пациента, так и in vivo на Drosophila melanogaster. Нокдаун ортолога GPKOW приводит к фенотипу, характеризующемуся отсутствием глаз и головы.
У мальчиков нарушение функции GPKOW связано с мертворождением или летальным исходом в течение первых лет жизни. Гетерозиготные девочки, имеющие одну нормальную копию гена, имеют более мягкие фенотипические проявления: низкий рост, микроцефалию и проблемы со зрением. Более детальное изучение функции этого гена и спектра состояний, которые он может вызывать, поможет врачам обеспечить точную диагностику и адекватное клиническое ведение пациентов.
