Автор — Алиса Годованец
Современные исследования активно стремятся понять биологические и генетические основы шизофрении – одного из самых сложных и тяжёлых психических расстройств. Шизофрения, которая имеет такие симптомы, как галлюцинации, бредовые идеи и расщепление целостности психики, по данным ВОЗ затрагивает примерно одного из 300 человек и оказывает глубокое влияние на жизнь пациентов и общество. До сих пор понимание механизмов шизофрении остаётся весьма ограниченным, и это затрудняет разработку эффективных терапевтических подходов. Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science, освещает новые находки в изучении генетической предрасположенности к этому расстройству, демонстрируя, как мельчайшие мутации в ДНК могут влиять на риск развития шизофрении с самых ранних этапов развития мозга.
Шизофрения и генетические факторы
Шизофрения является полигенным заболеванием, то есть предрасположенность к ней зависит не от одного «гена риска», а от сложного взаимодействия множества генетических вариаций. Большинство известных на сегодня генетических изменений, ассоциированных с шизофренией, передаются по наследству. Однако это исследование показало, что не только наследуемые мутации могут вносить вклад в риск развития шизофрении. Некоторые соматические мутации, которые возникают после зачатия в процессе внутриутробного развития, также могут играть существенную роль.
Эти соматические мутации происходят уже после оплодотворения в процессе эмбрионального развития и касаются отдельных клеток организма. Считается, что такие изменения также могут вносить вклад в риск развития шизофрении, однако их роль ранее была изучена слабо. Основываясь на новейших методах полногеномного секвенирования (whole-genome sequencing, WGS), авторы исследования изучили влияние однонуклеотидных полиморфизмов SNP (или однонуклеотидных вариаций — single-nucleotide variants, SNV) — минимальных изменений в последовательности ДНК размером всего в один нуклеотид, на предрасположенность к развитию шизофрении.
Cуть исследования
Целью исследования было изучение однонуклеотидных вариаций, которые возникают на ранних стадиях развития, но уже после передачи генетического материала от родителей; для этого были использованы ткани дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга от посмертных доноров с диагнозом шизофрения и контрольные образцы. Выбор именно такой области мозга не случаен: нейроны в этой зоне завершают дифференцировку к 30-й неделе беременности, и любые мутации, возникшие в них до этого времени, остаются неизменными на протяжении всей жизни.
Исследовательская группа изучала ткани головного мозга 61 донора с диагнозом шизофрении и 25 контрольных образцов; с помощью глубокого полногеномного секвенирования (239-кратное покрытие) они выявили соматические мутации, появившиеся в процессе пренатального нейрогенеза. Результаты показали, что в образцах тканей пациентов с шизофренией было значительно больше SNP, локализованных в областях ДНК, к которым присоединяются транскрипционные факторы. Эти белки контролируют “включение” и “выключение” генов, и даже минимальные нарушения в этих участках могут приводить к изменению экспрессии генов, влияя на функциональность клеток мозга.
Особенно интересным оказался тот факт, что большая часть обнаруженных однонуклеотидных вариаций у пациентов с шизофренией была связана с уже известными генами риска этого заболевания — такие вариации могут влиять на экспрессию генов, вовлечённых в процессы нейрогенеза и функционирование нейронов, что увеличивает предрасположенность к развитию шизофрении. Исследователи также выявили повышенное количество мозаичных мутаций, таких как CpG>GpG и замен T>G, в зонах связывания факторов транскрипции; в контрольной группе же таких изменений не наблюдалось.
Параллели с другими заболеваниями и роль внешних факторов
Авторы исследования отмечают, что полученные результаты демонстрируют сходство с теми генетическими механизмами, которые наблюдаются при развитии некоторых видов рака. В частности, у пациентов с шизофренией наблюдалось больше SNP в местах связывания транскрипционных факторов, как и в случаях определённых онкологических заболеваний, где подобные изменения также приводят к дисфункции регуляции генов. Мутации в этих зонах могут препятствовать нормальной работе транскрипционных факторов и, возможно, влиять на процессы ДНК-репарации, что нарушает функционирование клеток.
Также исследование выявило параллели с воспалительными процессами — некоторые из обнаруженных мутаций были схожи с теми, что возникают в ответ на воспаление. Этот факт поддерживает гипотезу о том, что внешние стресс-факторы, такие как инфекционные заболевания матери во время беременности, могут быть связаны с повышением риска развития шизофрении у ребёнка, хотя для подтверждения этой связи требуются дальнейшие исследования.
Заключительные мысли
Несмотря на то, что данное исследование проводилось на относительно небольшой выборке, его выводы открывают новые возможности для изучения механизмов шизофрении. Полученные результаты подчёркивают важность изучения как наследуемых, так и соматических мутаций в контексте психических заболеваний и указывают на возможные молекулярные мишени для разработки новых терапевтических подходов. Фокус на таких мишенях может привести к созданию персонализированных стратегий лечения шизофрении, которые будут учитывать генетический профиль пациента и его предрасположенность к заболеванию.
