Создана химерная молекула AU-15330, способная препятствовать работе определенных участков ДНК, влияющих на активность генов, ассоциированных с раком простаты.
Рак простаты во многих странах является наиболее распространенным типом рака у мужчин. На ранних стадиях болезнь протекает бессимптомно, поэтому необходимо регулярное профилактическое обследование у специалиста. При обнаружении опухоли в самом начале ее развития у пациента высокие шансы достичь полного выздоровления.
Мутации в генах AR, FOXA1, ERG и MYC, которые кодируют рецепторы андрогенов, могут привести к развитию рака предстательной железы. Команда из американского онкологического центра Rogel и индийской компании Aurigene Discovery Technologies выяснила, что данный тип рака может зависеть от активности комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF. Этот комплекс способствует разворачиванию спирали ДНК за счет действия специальных молекул АТФазы. Таким образом SWI/SNF открывает доступ к энхансерным участкам и косвенно способствует экспрессии онкогенов. Исследователи, обнаружив данную взаимосвязь, решили использовать подходы таргетной терапии для создания препарата, способного блокировать активность комплекса SWI/SNF.
Ученые создали химерную молекулу AU-15330, нацеленную на протеолиз АТФаз SWI/SNF. AU-15330 относится к классу химер PROTAC, инициирующих целенаправленное расщепление заданных белков. PROTAC представляют собой комбинированные молекулы, состоящие из двух разных фрагментов. Один фрагмент обеспечивает связывание с целевым белком, а второй — связывается с ферментом убиквитинлигазой Е3. PROTAC выполняет роль своеобразного сцепляющего элемента, благодаря которому целевой белок и убиквитинлигаза оказываются в непосредственной близости. В результате такого сближения убиквитинлигаза получает возможность поставить на целевом белке специальную «метку», сигнализирующую протеасомам, что данный белок необходимо уничтожить.
В экспериментах было подтверждено, что опухолевые клетки предстательной железы чувствительны к деградации SWI/SNF, вызванной AU-15330. Разрушение АТФаз приводило к тому, что участок ДНК с энхансерами онкогенов простаты «уплотнялся» и следующие этапы считывания информации с генов AR, FOXA1, ERG и MYC не реализовались. Результатом стало уменьшение темпов роста опухоли и гибель раковых клеток. При этом отмечено отсутствие влияния препарата на здоровые клетки.
Полученные результаты являются очень обнадеживающими, и у авторов исследования есть основания полагать, что дальнейшие клинические испытания также пройдут успешно. Такой терапевтический подход может быть применен и при других видах рака.
