Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание, которое может поражать любой орган, включая нервную систему. Оценки частоты и распространенности неврологических и психиатрических симптомов среди пациентов с СКВ сильно различаются, в значительной степени из-за неоднородности определений и методологии.
В совокупности исследования показывают, что примерно от 1/3 до 1/2 пациентов с СКВ жалуются на неврологическую или нейропсихиатрическую симптоматику.
В большинстве исследований не проводится четкого различия между симптомами, причинно связанными с СКВ, и симптомами, обусловленными сопутствующими состояниями.
Нейропсихиатрические события могут предшествовать диагнозу СКВ, возникать одновременно с ним или следовать за ним. Однако большинство событий сопровождаются другой активностью заболевания СКВ и происходят близко к моменту постановки диагноза.
Проявление неврологических симптомов при СКВ представляет собой особую клиническую проблему. Некоторые, но не все, неврологические или психиатрические проблемы вызваны СКВ; некоторые из них будут сопутствующими, а некоторые будут связаны с осложнениями лечения. Таким образом, дифференциальный диагноз часто является обширным и будет включать в себя тяжелые заболевания, приводящие к инвалидизации и опасные для жизни, а также те, которые самоограничиваются. Хотя отнесение неврологических симптомов к СКВ может влиять на решения о модифицирующем заболевание лечении, своевременное распознавание сопутствующей психоневрологической патологии у пациентов с СКВ также важно для обеспечения надлежащего симптоматического лечения.
Нейропсихиатрические симптомы, независимо от того, связаны ли они причинно или сопутствующе, негативно влияют на качество жизни пациентов с СКВ. Кроме того, эти симптомы, по-видимому, выявляют пациентов с более высокой смертностью, чем у пациентов без нейропсихиатрических симптомов.
Для большинства фенотипических проявлений нейропсихиатрической СКВ (NPSLE) никакие биомаркеры или диагностические тесты не являются достаточно специфичными, чтобы отнести неврологический диагноз к СКВ.
Диагностика NPSLE почти всегда требует строгого исключения других причин. Клиницисты должны собрать подробный анамнез, провести всестороннее физикальное обследование, включая, при необходимости, проверку неврологического и психического статуса на основе гипотез, и "локализовать" поражение или очаги нейроанатомически. Локализация и характеристика клинического синдрома должны определять дифференциальную диагностику и стратегии тестирования.
Из-за присущих этим пациентам сложностей в диагностике и ведении, наиболее подходящим лечением являются как ревматологи, так и неврологи.
НОМЕНКЛАТУРА
Термин "нейропсихиатрическая СКВ" (NPSLE) относится к первичному, прямому патологическому вовлечению пораженной нейроанатомии в патологический процесс СКВ, например, в результате воспаления или тромбоза. В литературе это иногда упоминается как первичный NPSLE. Пациенты с СКВ также могут испытывать вторичные нервно-психические осложнения, связанные с наличием СКВ, такие как инфекция центральной нервной системы (ЦНС), связанная с иммуносупрессией, или нервно-психические симптомы, вторичные по отношению к медикаментозному лечению; такие осложнения иногда называют вторичными NPSLE.
С точки зрения клинической практики, многие авторы считают наиболее полезным рассматривать каждый синдром в отдельности, а не рассматривать NPSLE как единое целое; каждый клинический синдром имеет различные потенциальные причинно-следственные связи с СКВ, дифференциальный диагноз и план лечения.
Использование старых терминов, таких как "волчаночный церебрит" и "волчаночный склероз", не рекомендуется из-за неопределенности или двусмысленности основания и отсутствия четкой патологии.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Оценки распространенности нейропсихиатрической СКВ (NPSLE) с использованием доступных классификационных критериев различаются, при этом опубликованные исследования обычно оценивают, что 20-40% пациентов имеют те или иные признаки поражения нервной системы.
Возникновение определенного неврологического или психиатрического синдрома у человека с СКВ не обязательно означает, что СКВ является основной причиной, особенно при относительно распространенных синдромах. Некоторые неврологические симптомы могут быть случайными, другие могут возникать в результате осложнений лечения или сопутствующей патологии. Считается, что несколько синдромов (например, расстройство оптического спектра нейромиелита [NMOSD]) отражают сопутствующее аутоиммунное расстройство.
Для неврологических осложнений, которые, как полагают, непосредственно связаны с СКВ, патогенез неоднороден в зависимости от конкретного синдрома и не во всех случаях хорошо изучен. Предложены как воспалительные, так и невоспалительные механизмы:
● Некоторые неврологические синдромы, по-видимому, явно вызваны первичным воспалительным процессом; были предложены патогенные аутоантитела, клеточно-опосредованное воспаление и цитокин-опосредованные механизмы. Примеры нейровоспалительных синдромов включают миелит, неврит зрительного нерва, асептический менингит и некоторые острые состояния спутанности сознания и эпизоды психоза, связанные с плеоцитозом спинномозговой жидкости (ликвора).
Было предложено несколько биомаркеров-кандидатов. К ним относится широкий спектр цитокинов, хемокинов и других маркеров воспаления, которые по-разному связаны с активностью СКВ. Большинство из них не были надежно переведены для клинического применения и не получили широкого признания в качестве клинической диагностики, за исключением антител к аквапорину-4 (для перекрытия с NMOSD) и антифосфолипидных антител (aPL).
Некоторые аутоантитела были связаны с различными неврологическими синдромами, включая антитела к ДНК, которые перекрестно реагируют с субъединицей NR2 (и особенно с субъединицей GluN2A) рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) и могут играть роль в патогенезе когнитивных нарушений и острого состояние замешательства. Эти антитела отличаются от антинейронных аутоантител к субъединице NR1, которые вызывают энцефалит с антителами к NMDAR, который не был связан с СКВ, за исключением редкого сопутствующего заболевания. Хотя в некоторых сообщениях задокументировано наличие антител к рибонуклеопротеину U1 (RNP) и антирибосомальных Р-антител, роль этих антител в возникновении неврологических заболеваний является спекулятивной. Напротив, имеются убедительные доказательства связи инсульта с аПЛ в контексте антифосфолипидного синдрома (АФС) и иммуноглобулина G аквапорина-4 (IgG) и NMOSD у пациентов с СКВ.
● Сосудистые заболевания являются причиной некоторых неврологических осложнений. Васкулит центральной нервной системы (ЦНС) встречается редко и составляет лишь 7 % из 57 случаев невропатологии, изученных в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA) в период с 1955 по 1976 год.
Чаще всего наблюдается невоспалительная васкулопатия, по-разному описываемая как деструктивный или пролиферативный процесс гиалинизации с вовлечением мелких кровеносных сосудов (артериол и капилляров). Исследования показывают, что дисфункция гематоэнцефалического барьера может способствовать патологическому проникновению цитокинов и аутоантител в ЦНС, приводя к легкой васкулопатии с редкими воспалительными инфильтратами. Дисфункция гематоэнцефалического барьера может быть вызвана целым рядом причин, включая отложение иммунных комплексов, воспалительные цитокины, табачный дым и гипертонию. В некоторых случаях васкулопатия может также частично быть связана с гипертонией и хроническими заболеваниями почек.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Инсульт
Сообщалось о случаях инсульта у 19% пациентов с СКВ, что способствует ранней смертности, наблюдаемой при этом заболевании. У пациентов с СКВ, по-видимому, риск инсульта в 1,5-3 раза выше, чем у аналогичных групп населения контрольной группы. В редких случаях инсульт возникает как первое проявление СКВ.
Подтипы инсульта — Все подтипы инсульта встречаются у пациентов с СКВ. В метаанализе, объединяющем когортные исследования, относительный риск инсульта при СКВ примерно в два раза выше при ишемическом инсульте, в три раза выше при внутримозговом кровоизлиянии и почти в четыре раза выше при субарахноидальном кровоизлиянии (SAH); относительный риск был самым высоким у пациентов в возрасте до 50 лет. Другие исследования показали, что СКВ не связана с повышенным риском развития сахарного диабета.
Судороги
Различные когортные исследования показали, что 4-12% пациентов с СКВ испытывают приступы в течение периода наблюдения, который варьировался от одного до восьми лет.
Сообщалось, что факторы риска возникновения судорог у пациентов с СКВ включают положительный результат aPL, лечение глюкокортикоидами и активность заболевания. Метаболические нарушения (такие как уремия), артериальная гипертензия, инфекции, инсульт, васкулопатия, лекарственная токсичность или редко обратимый синдром задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), также известный как синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), могут играть определенную роль у некоторых пациентов.
Клинические особенности
Судороги чаще всего связаны с локализацией (очаговые) и проявляются эпизодами нарушения сознания (сложные парциальные припадки) или, в случае очаговых припадков, развиваются в двусторонние тонико-клонические припадки (вторичная генерализация)
Измененный психический статус
Острое изменение психического статуса у пациента с СКВ является неотложной медицинской помощью и должно привести к экстренному обследованию для определения причины и начала соответствующего лечения.
Клинические особенности
Распознаются два перекрывающихся синдрома.
Острое состояние спутанности сознания или делирий — делирий характеризуется острым или подострым (от нескольких часов до нескольких дней) развитием нарушений внимания, возбуждения и когнитивных функций, часто с неспособностью сосредоточиться или поддерживать линейное мышление, а также дефицитом памяти и изменениями аффекта.
Психоз
Психоз характеризуется нарушением мыслительного процесса, бредом и галлюцинациями. В этой ситуации пациенты также испытывают повышенное возбуждение. Согласно когортным исследованиям, психотические явления наблюдаются у 1-2% пациентов с СКВ и обычно возникают на ранних стадиях заболевания (обычно в течение одного-трех лет). Большинство эпизодов психоза (93% в одной когорте) не повторяются.
Причины
Дифференциальный диагноз измененного психического статуса широк, и обследование должно проводиться с учетом как потенциальных причин, связанных с СКВ, так и не связанных с ней.
Изменение психического статуса может возникать как самостоятельное явление, не связанное непосредственно с СКВ, с причинами, включающими другие метаболические нарушения, наркотическую интоксикацию и абстиненцию, а также первичное психическое заболевание.
Волчаночный психоз, по-видимому, имеет хороший прогноз для долгосрочного выздоровления; сообщалось, что частота рецидивирующих эпизодов колеблется.
Когнитивные нарушения
Пациенты с СКВ часто жалуются на "туман в мозгу", неспецифическое и нелокализующее описание когнитивной дисфункции или замедления; не у всех этих пациентов при тестировании будут выявлены объективные когнитивные нарушения.
В одном исследовании когнитивные области, затронутые у пациентов с СКВ, не принимающих глюкокортикоиды, включали внимание/концентрацию, рабочую память, исполнительное функционирование и скорость обработки информации. Вербальная память оказалась относительно неповрежденной, что контрастирует с результатами исследований у пациентов, принимавших глюкокортикоиды, у которых часто наблюдался дефицит вербальной памяти. Эти когнитивные области описаны отдельно.
Оценка и дифференциальный диагноз
Оценка когнитивных жалоб у пациентов с СКВ обычно начинается с оценки тяжести и характера дефицита с помощью более формального тестирования. У пациентов с документально подтвержденными нарушениями дальнейшая оценка изучает потенциальные причины и может включать изучение списков лекарств, лабораторные тесты, психологическую оценку и оценку сна, а также нейровизуализацию.
Использование инструментов скрининга у постели больного, таких как Монреальская когнитивная оценка (MoCA), важно для документирования объективных нарушений, характеристики тяжести и характера дефицита, а также для мониторинга изменений с течением времени.
Формальное нейропсихологическое (когнитивное) тестирование также полезно для оценки когнитивной дисфункции при СКВ, особенно когда когнитивные жалобы достаточно значительны, чтобы негативно повлиять на качество жизни, или прогрессируют. Тестирование может выявить закономерности дефицита в затронутых когнитивных областях, количественно оценить степень нарушения и помочь в проведении дифференциальной диагностики и лечения.
Для пациентов с когнитивными нарушениями обязательна оценка других потенциальных причин; к ним относятся метаболические и эндокринологические нарушения и эффекты медикаментозного лечения (включая глюкокортикоиды, обезболивающие или психоневрологические препараты, антихолинергические средства и другие).
Кроме того, у пациентов с СКВ распространены сопутствующие расстройства настроения или тревожные расстройства, особенно среди пациентов с когнитивными жалобами. Поскольку такие расстройства поддаются лечению, важно учитывать и оценивать наличие этих диагнозов у пациентов с когнитивными нарушениями.
Нарушения сна, такие как бессонница и обструктивное апноэ во сне, также могут вызывать когнитивную дисфункцию или способствовать ей, в том числе при СКВ, и их следует учитывать.
Нейровизуализация показана для оценки наличия структурных причин, в том числе тех, которые могут быть отделены от СКВ или сопутствовать ей, особенно если нарушения нарушают функцию или прогрессируют. Результаты МРТ головного мозга у людей с СКВ с когнитивной дисфункцией различны; эти исследования часто являются нормальными или демонстрируют неспецифическую гиперинтенсивность белого вещества. "Нейровизуализация".)
Исследование ликвора обычно не проводится для оценки когнитивного дефицита, но его следует рассмотреть, если дефицит развивается остро (см. "Измененный психический статус" выше), является тяжелым, быстро прогрессирует или возникает в контексте других, касающихся очаговых неврологических признаков или симптомов.
●Прогноз
Данные о долгосрочном наблюдении за пациентами с когнитивными нарушениями при СКВ ограничены. При отсутствии выявленного способствующего фактора когнитивные нарушения при СКВ, как правило, проявляются незаметно и могут сохраняться хронически; однако они, как правило, не прогрессируют, как типичные нейродегенеративные деменции. В одном итальянском когортном исследовании большинство из 43 пациентов с СКВ и когнитивными нарушениями показали улучшение через 10 лет наблюдения.
Ожирение и гиподинамия также связаны с когнитивными нарушениями у пациентов с СКВ и могут поддаваться вмешательству.
Воспалительные и демиелинизирующие заболевания
Демиелинизирующее заболевание определяется как синдром NPSLE в номенклатуре Американского колледжа ревматологии (ACR). В некоторых случаях это, вероятно, представляет собой прямое проявление СКВ; в других случаях возникновение демиелинизирующего события может отражать сопутствующее аутоиммунное заболевание, такое как нейромиелит с расстройством оптического спектра (NMOSD) или рассеянный склероз.
Неврит зрительного нерва
Неврит зрительного нерва встречается до 1 процента пациентов с СКВ. Хотя причинно-следственная связь СКВ и неврита зрительного нерва в значительной степени неясна, у некоторых из этих пациентов нет другой четко выявленной альтернативной причины, связанной с воспалением ЦНС.
Миелит
Миелит при СКВ является редким, но болезненным состоянием, встречающимся примерно у 1-2% пациентов с СКВ в некоторых когортах.
●Клинические особенности и диагноз – у пациентов наблюдается острый или подострый парапарез или квадрипарез, который обычно двусторонний, но не всегда симметричный; сенсорные нарушения, локализующиеся на спинномозговом сенсорном уровне; и/или нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Быстрое обследование с помощью нейровизуализации необходимо для исключения компрессии. Обследование пациентов с острым миелитом описано отдельно.
При миелите, ассоциированном с СКВ, МРТ часто показывает гиперинтенсивность Т2 пораженного участка спинного мозга, а в острой стадии - усиление контрастирования гадолинием. Исследование ликвора может показать плеоцитоз, который обычно лимфоцитарный. У некоторых пациентов может наблюдаться умеренный или умеренно низкий уровень глюкозы в ликворе (обычно >30 мг/дл). Электромиография/исследования нервной проводимости (ЭМГ/NCS) могут свидетельствовать о потере клеток переднего рога на пораженных уровнях и надсегментарной слабости, но часто являются нормальными, если нет миелорадикулита.
Прогноз при поперечном миелите вариабелен. В обзоре 105 пациентов у 50 и 29% было полное и частичное выздоровление соответственно; в другой серии случаев те, у кого наблюдалась задержка мочи, стойкая вялость и гипорефлексия, имели больший риск необратимой параплегии, чем те, у кого были спастичность и гиперрефлексия.
Асептический менингит
Редкое проявление СКВ, асептический менингит обычно проявляется головной болью, ригидностью шеи (хотя обычно без явных менингеальных признаков при физикальном осмотре), а также лимфоцитарным плеоцитозом и повышенным содержанием белка при исследовании ликвора. У некоторых пациентов наблюдаются сопутствующие очаговые или мультифокальные неврологические симптомы или судороги. МРТ может выявить усиление лептоменингеального процесса или может быть нормальным.
Важно оценить наличие других потенциальных причин, включая бактериальные и небактериальные инфекции, параменингеальные процессы (для оценки сохранения синдрома может потребоваться визуализация спинного мозга) и неоплазию. Следует также учитывать побочные эффекты лекарств; нестероидные противовоспалительные препараты и внутривенное введение могут вызвать асептический менингит.
Этот синдром успешно лечился курсом глюкокортикоидов, как только была исключена инфекция.
Хорея
Острая хорея - редкий неврологический синдром, связанный с СКВ, описанный примерно у 1 процента пациентов с СКВ.
Это двигательное расстройство характеризуется непроизвольными, резкими, короткими, нестереотипными движениями, которые могут быть односторонними или двусторонними. Начало хореи может предшествовать диагностике СКВ и может сосуществовать с другими неврологическими синдромами, включая инсульт и/или когнитивные нарушения. Клинические особенности и дифференциальная диагностика хореи подробно описаны отдельно.
Другие неврологические и психиатрические симптомы
Головная боль
Головные боли распространены у пациентов с СКВ, как и в общей популяции, и объединенные данные контролируемых исследований показывают, что распространенность различных типов головной боли у пациентов с СКВ не отличается от контрольной группы. Хотя любое заболевание может усугубить существующие первичные головные синдромы, такие как мигрень, имеющиеся данные не подтверждают концепцию "волчаночной головной боли" или того, что головная боль при СКВ связана с активностью заболевания.
Хронические головные боли
Хронические головные боли являются важной причиной заболеваемости у пациентов с СКВ и должны привести к более конкретной характеристике фенотипа головной боли и целенаправленному лечению, основанному на фактических данных. В частности, следует рассмотреть возможность скрининга на мигрень у пациентов с СКВ, поскольку мигрень распространена (32% головных болей у пациентов с СКВ в объединенных анализах), часто не диагностируется должным образом и имеет эффективное лечение, основанное на фактических данных.
Новые головные боли или изменение характера головной боли
Тревожные сигналы для экстренного обследования у пациента с СКВ включают новую головную боль, связанную с очаговыми неврологическими проявлениями, лихорадкой или истинной энцефалопатией, аналогичные признакам, указывающим на наличие "красных флажков" у пациентов без СКВ.
Любая новая сильная или непрекращающаяся головная боль должна побудить к диагностическому обследованию на наличие воспалительных или тромботических причин головной боли, которые чаще встречаются при СКВ. Следует рассмотреть возможность тромбоза синусовых вен головного мозга, особенно у пациентов с АПЛ, и асептического менингита. У редких пациентов с СКВ может развиться идиопатическая внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), которую следует подозревать у пациентов с головной болью и визуальными симптомами.
Депрессия и тревожные расстройства
Депрессия и тревожность распространены при СКВ, и в некоторых сериях, по-видимому, более распространены при СКВ, чем в общей популяции. В одном мета-анализе распространенность глубокой депрессии при СКВ составила 24%, а тревоги - 37%. Исследования не выявили четкой связи расстройств настроения с активностью заболевания СКВ, кумулятивным повреждением органов при СКВ или аутоантителами. Депрессия и тревога могут отражать психосоциальное бремя хронического заболевания.
Важно распознавать, сортировать и лечить эти синдромы, чтобы снизить нервно-психическую заболеваемость и улучшить качество жизни. Также важно оценить наличие других потенциальных причин и способствующих факторов, включая медикаментозное воздействие (включая хроническую токсичность глюкокортикоидов), эндокринные нарушения и нарушения сна.
Переутомление
Переутомление поражает 80-90% пациентов и оказывает глубокое влияние на качество жизни при СКВ. Патогенез переутомления при СКВ, вероятно, многофакторный у большинства пациентов; боль, депрессия, нарушения сна, снижение переносимости физических нагрузок и стресс являются распространенными причинами. Гипотиреоз распространен у пациентов с СКВ, встречается у 15-19% пациентов, и его следует оценивать у пациентов с выраженной усталостью.
Подход к оценке и лечению усталости обсуждается отдельно.
Проявления со стороны периферической нервной системы — ряд нервно-мышечных расстройств могут осложнять СКВ. Они описаны отдельно.
Осложнения лечения и сопутствующие состояния
● Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
RPLS, также известный как синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), является клиническим и МРТ-синдромом, характеризующимся острой энцефалопатией и/или судорогами, связанными с характерными результатами МРТ вазогенного отека, которые часто, но не всегда преобладают в задних теменных и затылочных долях.
Сообщается, что RPLS встречается у 0,7% пациентов с СКВ, в некоторых случаях как прямое осложнение заболевания или, что более вероятно, как осложнение иммуносупрессивной терапии и/или ассоциированного заболевания почек и артериальной гипертензии. RPLS подробно описан отдельно.
● Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
ПМЛ является оппортунистической инфекцией ЦНС, вызываемой реактивацией вируса JC, которая встречается почти исключительно у лиц с ослабленным иммунитетом; при СКВ она встречается редко.
ПМЛ обычно проявляется подострыми неврологическими нарушениями, включая изменение психического статуса, зрительные симптомы, такие как гемианопсия и диплопия, гемипарез или монопарез, а также аппендикулярную атаксию или нарушение походки; у некоторых пациентов наблюдаются судороги. МРТ головного мозга показывает характерные незначительные изменения белого вещества. Диагноз подтверждается с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус JC при исследовании ликвора или биопсии головного мозга. ПМЛ обсуждается отдельно.
● Другие серьезные инфекции
Серьезные инфекционные осложнения развиваются у 50% пациентов с СКВ и могут включать инфекции ЦНС, которые обычно являются бактериальными, но также включают оппортунистические инфекции на фоне хронической иммуносупрессивной терапии. Криптококковый менингит является наиболее частой грибковой инфекцией ЦНС при СКВ.
● Побочные эффекты лекарств
Некоторые лекарства, используемые при лечении СКВ, особенно глюкокортикоиды, могут иметь когнитивные побочные эффекты, которые обсуждаются в разделах выше.
