В журнале Nature еще в мае была опубликована замечательная статья, под руководством одного из мировых ученых иммунологов Акико Ивасаки (в первой тройке самых самых в мире), про все мои мысли, которые я неоднократно пыталась оформить в текст, и которые мы множество раз за кулисами обсуждали с Дарьей Паниевой, @infodoc. Но лучше пусть это сделают более опытные, а мы с вами прочитаем эту крайне важную статью. Тут не про лечение, но про крайне важные аспекты, что нужно знать любому врачу сегодня, любой специализации. Очень вольный перевод и мои мысли.
Это достаточно не новое новое определение. В русском языке это называется "ослабленным" иммунитетом, правда в народе туда попадает вообще все, что душе угодно.
О нем заговорили громко вновь опять же благодаря ковиду.
Ранее такие синдромы были известны по многим инфекционным заболеваниям, смотрите табличку:
Как вы видите, речь о длинном ковиде, о синдроме пост-эболы, пост-полио, пост-сарс ( речь о первой вспышке SARS-CoV). Также такие пост-инфекционные синдромы возможны после вируса эпштейн-барр. коксаки В, грипп, ветрянка, но названий у них нет, ноунейм они. Но не только вирусы оставляют такие следы, бактерии тоже, например, Coxiella burnetii, или боррелия с болезнью Лайма (тут данные спорные, доказательства спорные и противоречивые, но проблема существует), также и паразит лямблия подозревается в этом, но тут данный всего лишь из одного источника- вспышка в Норвегии (это не про тот лямблиоз, которые лечат псевдодоктора в инстаграме).
Вся сложность в том, что эти синдромы оказывают значимое давление на систему здравоохранения- в сумме много людей страдают ими. Но они часто остаются недиагностированными из-за неспецифичности симптомов и отсутствия объективных диагностических данных. Также мы не знаем механизмы молекулярные, у нас очень скудные данные.
Итак
Постинфекционный синдром– состояние, характеризуется необъяснимой неспособностью восстановиться после острой инфекции, несмотря на то, что исследования объективных маркеров остаются без значимого результата, а патоген редко обнаруживается с помощью общепринятых методов.
Вся симптоматика длинного ковида схожа с постинфекционными синдромами после других инфекционных патогенов. Это набор основных симптомов, что включает в себя:
- непереносимость нагрузок
- непропорционально высокий уровень утомляемости
- нейрокогнитивные и сенсорные нарушения
- гриппоподобные симптомы
- некрепкий сон
- миалгии/артралгии
- и множество неспецифических симптомов, которые часто присутствуют, выраженные в разной степени.
Раз схожи симптомы, значит ученые предполагают единую патофизиологию данного явления. Вопрос остается в выяснении оной. Да, мы не знаем, что это.
Один из самых хорошо изученных Пост-инфекционных синдромов- это синдром после лихорадки Ку, вызываемой бактерией Coxiella burnetii. Он хоть и затрагивает меньшинство выживших после данного заболевания, но мучает людей очень длительное время. Также хорошо известен синдром усталости после лихорадки Денге. А вот пост-полиомиелитный синдром может возникнуть даже через 30-40 лет после первичного заболевания, то есть необязательно сразу.
Всем известный вирус ВЭБ тоже оставляет у некоторого меньшинства заболевших шлейф на неопределенное время, или лямблиоз, как пишут нам ученые, вспышка в Норвегии привела к хронической усталости у некоторых заболевших, синдромом раздраженного кишечника, и фибромиалгией, сохраняющейся в течение многих лет.
С Лаймом все сложнее, похоже главная проблема- это цифры. Они крайне сильно завышены. В остальном ученые приходят более менее к согласию, что пост-лаймовый синдром имеет место быть, просто его распространенность меньше, чем это заявляется активистами ( не все то пост-лайм, что хотят за него выдать). Тем не менее, остаются ученые эксперты, кто оспаривает этот шлейф.
В общем и целом ни после одной из инфекций, кроме лихорадки Ку, пожалуй, нигде не определен диагностически этот шлейф. Сегодня сюда прибавился ковид.
Наиболее частые симптомы перечислены выше, но могут быть и специфические патогену, например глазные симптомы после Эболы или двигательные нарушения после полиомиелита (именно пост-полио, когда все было нормально после болезни, а стало внезапно плохо). Сюда же относится аносмия (теряется способность различать запахи, запахи извращаются) после ковида, которая может длиться месяца и даже теперь уже года.
Это означает то, что в отличие от системных последствий (неспецифических симптомов, которые у всех условно), есть специфические симптомы, которые совпадают с тропизмом патогена. То есть патоген любит нос, вот запахи и пропадают, ибо патоген там орудовал.
Синдром хронической усталости?
Часто при постинфекционном синдроме под вопрос встает Миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости. Это системная непереносимость нагрузок, которая проявляется в основном в виде неврологических и иммунологических симптомов и сопровождается хронической усталостью, которая не снимается сном или отдыхом. "Пациенты с этим расстройством испытывают ухудшение симптомов после физических, когнитивных или эмоциональных нагрузок, превышающих допустимую норму." "Другими характерными признаками, часто наблюдаемыми при МЕ/СХУ, являются нейрокогнитивные нарушения (в просторечии называемые "туманом в голове"), неосвежающий сон, боль, сенсорные нарушения, желудочно-кишечные проблемы и различные формы дизавтономии". Примерно 75% с этим диагнозом сообщают об инфекционном эпизоде перед стартом симптомов. "Однако другие больные сообщают о триггерах, которые, по-видимому, не являются инфекционными или отражают постепенное нарастание симптомов."
Неоднократно было установлено, что часть людей с Пост-инфекционным синдромом, вызванными различными патогенами, соответствуют диагностическим критериям МЭ/СХУ. Примечательно, что термины МЕ и СХУ изначально были придуманы для описания постэпидемических проявлений этого расстройства, что подчеркивает концептуальное совпадение с пост-инфекционным синдромом.
"Термины "постинфекционный синдром усталости" и "поствирусный синдром усталости" иногда используются для описания изнурительной усталости после инфекции, часто сопровождаемой другими признаками и симптомами. Постинфекционный и поствирусный синдромы усталости были первоначально сформулированы как подмножества "синдрома хронической усталости", при котором инфекционный агент, вызвавший заболевание, объективно документирован".
Но консенсуса нет, и пока непонятно, пишут нам ученые, следует ли точно считать это одним целым или нет.
Патогенез?
Почему это все происходит? и тут большое черное пятно в науке, увы. Гипотезы, что есть порой взаимоисключающие, но возможно какие-то из них окажутся верны, или комбинации оных.
- Первая и главная гипотеза-- это конечно персистирование патогена в течение гораздо более длительного периода, чем "в норме". Ведь если патоген не высеивается в носоглотке, не значит, что он отсутствует в организме. может быть в той же носоглотке, но в более глубоких тканях. Наличие патогена, пусть и вялотекущего, это постоянная генерация антигенов- паттерн-ассоциированных мотивов- частички патогенов будут улавливаться рецепторами врожденной иммунной системы, а следом и адаптивной, пусть и на низких оборотах. Тк активация в этом случае недостаточна для полного уничтожения патогена, постоянная стимуляция может выльется в воспалительные заболевания. Такой сценарий зафиксирован у Эболы: в течение 3 лет в сперме у мужчин обнаруживалась РНК вируса, это было ассоциировано с глазными или боли в суставах. Также были найдены специфические эболе, активированные CD4 и CD8 Т-лимфоциты и зафиксирована дисфункция врожденного иммунитета. Ученые на сегодня предполагают сохранение некоего резервуара вируса у некоторых людей с подобным пост-инфекционным синдромом. При ковиде тоже зафиксирована персистенция вируса, положительные на сарсков2 эндоскопии спустя 3 месяца после болезни. РНК вируса обнаружена также в жкт (практически повсюду) до 180 дней болезни. Не то, чтобы дальше нет таких случаев, они просто опка не зафиксированы/ не опубликованы. Пройдет время, срок в 180 дней увеличится. Тем не менее, являются ли остатки вируса причиной пост-инфекционного синдрома так и неясно.
- Вторая причина: аутоиммунная активация. Эта ситуация не новая, аутоиммунные реакции могут быть спровоцированы инфекционными агентами. Аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые обычно находятся в состоянии сна, могут временно проснуться, тк контроль Т лимфоцитов регуляторов ослабнет, или же в виду стимуляции высоким уровнем цитокинов во время болезни. Также аутоиммунные лимфоциты могут активироваться, если частицы патогена, похожи структурно на собственные антигены, что приводит к так называемой "молекулярной мимикрии". (такая ситуация постулирована при синдроме Гиена-Барре, например, или при рассеянном склерозе- последние данные качественно указывают на связь с вирусом Эпштейн-Барр) (в ЦНС содержатся антитела к вирусному белку EBV (известному как ядерный антиген 1 EBV (EBNA1)), который перекрестно реагирует с белком молекулы адгезии глиальных клеток ЦНС (GlialCAM), и эта молекулярная мимикрия усиливается посттрансляционной модификацией GlialCAM). Также в настоящее время имеется множество доказательств развития аутоантител у пациентов с COVID-19 в период обострения заболевания. Вопрос о том, сохраняются ли такие аутоантитела и вызывают ли они долгосрочные симптомы, находится в стадии изучения. Антитела после ковида определяются не только у тех, у кого длинный ковид, но и у здоровых. Также пост-инфекционный синдром встречается чаще у женщин, как и риск аутоиммунных заболеваний, что выше у женщин. Но предстоит выяснить, есть ли реальная связь аутоиммунная или гормональная с П-И синдромом.
- Третья большая гипотеза- это дисрегуляция микробиома, вирома, микобиома, что вызвана первоначальной инфекцией и иммунной реакцией. Пост-инфекционный синдром может сопровождаться реактивацией латентных ДНК-вирусов, типа ВЭБ или простой герпес. Недавнее исследование показало, что виремия ВЭБ на момент постановки диагноза является одним из четырех факторов риска развития пост-инфекционного синдрома при ковиде. Т-клетки памяти CD4+, вызванные реактивацией простого герпеса 2 типа, могут вызывать преходящее увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, а это значит, что многое ненужное воспалительное попадет в мозги в бОльшем количестве, чем надо, речь о цитокинах и иммунных клетках, а значит воспаление в центральной нервной системе. Также на мышках было показано, что проникновение через кишечную стенку некоторых возбудителей или их компонентов в системные ткани может привести к развитию аутоиммунных реакций. Долгосрочные последствия инфекции также могут быть результатом хронических эпигенетически опосредованных изменений в функциональном состоянии микроглии, словом клетки микроглии ЦНС меняют настрйки в днк и так и сотаются с плохими настройками.
- Последняя главная гипотеза: пост-инфекционное состояние может быть вызвано неспособностью восстановить повреждение тканей, вызванное инфекцией и последующими эффектами иммунной системы, которая немного сбивается с программы. Например, повреждение сосудов и фиброз в легких, возникающие во время острой респираторной инфекции, при отсутствии должного восстановления приводят к долгосрочной респираторной дисфункции. Это может быть особенно применимо, например, к хроническим последствиям тяжелых случаев COVID-19 со значительным повреждением легких.
Эти гипотезы не являются исчерпывающими. Они также могут составлять вместе пост-инфекционный синдром. Это все нужно выяснять.
Предсказать, какой пациент даст пост-инфекционный синдром, а какой нет- мы тоже не можем на сегодня.
Все предполагаемые маркеры не доказали своей эффективности. Единственный, кто держится во всех исследованиях- это женский пол, как фактор риска. Тут безусловно, напрашивается гормональная часть теории. И это тоже нужно выяснять. (это кстати одна из частей моей работы с ковид, посмотреть эстрогеновый след в клетках свахах (антигенпрезентирующие клетки).
Тяжесть тоже не является надежным маркером, ибо множество случаев развития пост-инфекционной симптоматики и после легкого течения, что мы наблюдаем сейчас с ковид.
Есть много сложностей с изучением этого синдрома.
тк мы не понимаем патогенез и молекулярную составляющую, эпидемиологам сложно, ибо нет обьективных маркеров для оценки состояния. В настоящее время большинство исследований опираются на самоотчеты и субъективные показатели, что влечет за собой повышенный риск предвзятости. Кроме того, диагностические критерии могут различаться в разных исследованиях и быть предметом споров.
Это тот самый случай, когда совершенно необходимы фундаментальные исследования ( а вы знаете, что они занимают огромное время и часто безуспешны).
Также крайне важен выбор контрольной группы. Например не избегать контрольные группы с факторами риска, как то люди с сидячим образом жизни, отвечая на различные вопросы и убирая постепенно смешивающие факторы. Эти сравнения должны включать не только наличие симптомов, но, в идеале, также интенсивность, течение и совокупность симптомов у одного человека, поскольку отдельные симптомы и траектории развития симптомов пост-инфекционного синдрома меняются со временем, что делает простое сравнение наличия симптомов в одной временной точке неверным.
При постановке диагноза "синдром хронической усталости" следует поощрять использование более консервативных критериев диагностики ME/СХУ, таких как Канадские консенсусные критерии или Национальной академии медицины, и их осторожное применение.
Более того, эпидемиологические исследования пост-инфекционного синдрома часто сосредоточены преимущественно на симптоме усталости. Учитывая широкую распространенность усталости в общей популяции, а также при других заболеваниях, это может дать слишком редукционистский взгляд и ввести в заблуждение. Исследования должны включать такие признаки, как обострение симптомов после физической нагрузки и другие характерные симптомы и признаки, чтобы лучше отразить сложную клиническую картину, наблюдаемую при синдроме.
Какая вам польза от этой информации, врачи?
когда вы будете читать исследования по этой теме,- обращайте внимание на то, что оценивается, и как, какая контрольная группа, насколько смешивающие факторы удалены и приняты в расчет. Просмотрите критерии СХУ, сделайте себе шпаргалку.
Послесловие
Эвелин Ван Ден Бринк, 38-летняя пациентка из Нидерландов, живет с ME/СХУ уже 24 года. Как и у многих других пациентов с ME/СХУ, ее болезнь началась с инфекции, от которой она так и не смогла полностью оправиться. За четверть века, в течение которых Ван Ден Бринк страдает от МЭ/СХУ, научные исследования достигли удручающе малого прогресса. До сих пор нет ни биомаркеров, ни диагностических тестов, ни эффективных методов лечения этого заболевания.
Разочарованная отсутствием прогресса, Ван Ден Бринк в 2019 году подала петицию в Европейский парламент. Петиция требовала повысить осведомленность о ME/CХУ и выделить средства на стимулирование научных исследований. "Исследования ME/CХУ застряли в порочном круге", - объясняет Ван Ден Бринк. "Поскольку болезнь плохо изучена, ее не признают приоритетным направлением финансирования. Это делает данную область непривлекательной для исследователей, и поэтому ME/СХУ остается упущенной областью. Необходимы средства для поддержки фундаментальных, новаторских исследований, чтобы мы могли, наконец, добиться прогресса".
Петиция получила мощную поддержку со стороны сообщества ME/СХУ и была подписана 14.000 раз. Ее результатом стала резолюция ЕС о финансировании биомедицинских исследований ME/СХУ до 2020 года, которая была принята Европейским парламентом почти единогласно.
Новая рабочая программа Horizon Europe на 2023-2024 годы включает в себя призыв к проведению исследований по таким недостаточно изученным медицинским состояниям, как ME/СХУ. Конкурс предусматривает финансирование примерно 4 грантов, которые получат от 6 до 7 миллионов евро каждый. Для таких пациентов, как Ван Ден Бринк, этот конкурс дает надежду на то, что однажды будет найдено эффективное лечение ME/СХУ.
что делать врачам?
— врачи, будьте внимательнее к симптомам пациентов, разбирайте тщательно анамнез. Не отмахивайтесь от симптомов
— изучите строгие критерии синдрома хронической усталости по ссылкам выше, избегайте гипердиагностики. Люди устают и просто так, а ещё на фоне дефицита железа и ещё кучи патологий. В связи с этим
— проводите тщательный диф диагноз. Все артриты, дебюты аутоиммунной патологии— все это возможно после перенесённой инфекции, и к СХУ или постинфекционному синдрому не имеет отношения, это просто дебют старого доброго аутоиммунного… для этого нужен диф диагноз, отделить одно от другого.
— очень нестабильное психическое состояние у таких пациентов, в виду постоянной симптоматики, отсутствия диагноза, снижения качества жизни и тд— следите за психотерапией и походами пациента на нее, многим это очень помогает облегчить состояние, вернуть покой.
— литературу изучайте осторожно, принимая во внимания особенности исследований по этой теме.
— хронический вэб и постинфекционный синдром после вэб— это совершенно разные состояния, несравнимые. У вас нет хронического вэб (это реанимация), но может быть пост-инфекционный синдром ращной степени выраженности и длительности.
— забудьте про ослабленный иммунитет, как вы понимаете, в этой ситуации иммунитет Не совсем ослаблен.
— слушайте пациента больше, даже если он вам скажет, что акупунктура помогает— изучите литературу, возможно и правда есть какие то данные. (Они есть по облегчению боли, например). Когда вы не можете ничего предложить пациенту, а есть то, что ему помогает хоть немного- будьте разумнее. Ваша задача- облегчить состояние пациента, а не продемонстрировать свою доказательность. Все хорошо во время.
— образ жизни крайне важен в таких расстройствах. Расспросите о нем тщательно. Может человек в постоянном стрессе живет, или сидячий образ жизни. У людей с сху усталость провоцируется физ нагрузкой, но физ нагрузка все равно нужна им.
спасибо за внимание. Если ещё будут пункты советов- допишу их.
