Несколько инфекционных заболеваний ежегодно вызывают значительную смертность во всем мире: туберкулез вызывает 1,2 миллиона смертей ,диарейные заболевания - 1,5 миллиона смертей, а инфекции нижних дыхательных путей-700 000 смертей у детей в возрасте до 5 лет. Однако масштабы и скорость инноваций в разработке инструментов для лечения коронавирусных заболеваний 2019 года (COVID-19) затмевают разработку инструментов для лечения глобальных инфекционных заболеваний, которые непропорционально затрагивают страны с ограниченными ресурсами. К августу 2020 года ∼175 терапевтических препаратов и вакцин прошли клинические испытания для COVID-19 . В отличие от этого, для 41 глобальной инфекционной болезни или группы болезней в августе 2019 года в клинических испытаниях участвовало только 250 терапевтических препаратов и вакцин. Создание надежного продуктового конвейера и сокращение сроков разработки COVID-19 было обеспечено главным образом тремя факторами: научными достижениями, операционной эффективностью и крупномасштабным финансированием в условиях риска. В настоящее время для COVID-19 существует четкий, хорошо финансируемый путь от исследований до закупок продукции, сокращающий сроки и одновременно увеличивающий объем производства. Это может лежать в основе подхода к глобальным инфекционным заболеваниям.
Последние научные достижения произвели революцию в платформенных технологиях и расширили возможности быстрого выявления терапевтических и вакцинных кандидатов. Высокопроизводительный вычислительный скрининг молекулярных библиотек против ключевых патогенов и / или мишеней-хозяев ускорил способность перепрофилировать агенты и идентифицировать объекты против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19). Соединения-кандидаты с существующими клиническими данными безопасности быстро вошли в клинические испытания, что привело к повторному использованию дексаметазона и ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов COVID-19. Моноклональные антитела ( МАБ) потенциально могут обеспечить почти немедленную терапию и/или профилактику, минуя потребность в иммунном ответе, генерируемом хозяином, и при более низких затратах и больших объемах, чем предполагалось ранее. Вакцины выиграли от инноваций в модальностях векторов, производстве, разработке антигенов, вычислительной биологии, белковой инженерии и синтезе генов. Такие инновации могут стать технологической основой для борьбы с другими глобальными инфекционными заболеваниями.
В ответ на COVID-19 общественное здравоохранение и регулирующие органы оптимизируют клиническое развитие. Независимо финансируемые, разработанные и проводимые платформенные клинические испытания, такие как ускорение терапевтических вмешательств COVID-19 и вакцин (ACTIV), структурированы в рамках единого адаптивного “мастер-протокола”, позволяющего проводить непрерывную и последовательную оценку нескольких кандидатов лекарств, добавляя продукты по мере их поступления и удаляя кандидатов по мере их признания бесполезными. Они также обеспечивают доступ к большому, географически разнообразному населению, и некоторые из них создали или расширили оперативные структуры в странах с ограниченными ресурсами. Сроки были сокращены из-за ускоренных обзоров нормативных актов, гибких требований к участию в первых испытаниях на людях, новых подходов к моделированию проблем, связанных с популяцией, механизмов раннего утверждения и усиленной гармонизации нормативных актов между странами. Это повышение эффективности проведения клинических испытаний и регуляторных процессов может быть применено и к другим глобальным инфекционным заболеваниям.
Исторически инвестиции в разработку продуктов для лечения глобальных инфекционных заболеваний были ограничены из-за отсутствия финансовой отдачи по сравнению с более прибыльными областями разработки лекарств, такими как онкология. Однако угроза, которую пандемические коронавирусы человека представляют для глобальной экономики, политической стабильности и жизни людей, побудила частный сектор, государственный сектор и филантропические группы выделять значительные финансовые и людские ресурсы на разработку продуктов. Предыдущие вспышки HCoV привели к первоначальным мероприятиям по развитию, которые были ускорены с помощью COVID-19. В дополнение к этим усилиям правительство США выделило более 10 миллиардов долларов на терапию и вакцины COVID-19. Другие правительства, включая Европейский Союз, Великобританию, Германию и Канаду, берут на себя значительные финансовые обязательства, равно как и крупные финансовые учреждения.
Фундаментальный принцип, лежащий в основе этого беспрецедентного финансирования, заключается в том, что финансирование всего процесса разработки продукта производится к моменту вступления кандидата в клинические испытания на ранней стадии. Этот подход позволил уменьшить диапазон рисков, с которыми сталкиваются различные категории разработчиков (например, академические круги, некоммерческие организации, государственно-частные партнерства, небольшие биотехнологические компании и крупные транснациональные фармацевтические компании), которые могут в индивидуальном порядке иметь сильно различающиеся расчеты риска и вознаграждения. В результате разработчики могут одновременно готовиться к клиническим испытаниям на поздней стадии, осуществлять масштабирование производственных процессов и получать предварительные обязательства по закупкам крупномасштабных поставок-и все это во время первых клинических испытаний на людях. Вместе, обеспечивая полный спектр финансирования как можно раньше в процессе разработки продукта, четко формулируя потребность в нескольких продуктах и признавая скрытую неудачу некоторых кандидатов и платформ, мы преодолели барьеры разработки продукта. Результатом этого стал необычайный масштаб терапевтических и вакцинных разработок в кратчайшие сроки.
Аналогичную систему разработки продуктов можно было бы создать и для глобальных инфекционных заболеваний. Такая структура могла бы попытаться решить три давние проблемы, связанные с этими заболеваниями: отсутствие интереса к разработке продуктов, что приводит к сокращению первоначального конвейера кандидатов; большие точки истощения конвейера между доклинической деятельностью и ранними клиническими испытаниями и между ранними и поздними клиническими испытаниями которые происходят из-за значительного увеличения затрат на разработку этих двух точек перехода; и удлиненные сроки разработки продукта. Если эти проблемы будут решены, может быть создан более надежный первоначальный конвейер, больше кандидатов может перейти к ранним и поздним клиническим испытаниям, и больше продуктов может быть одобрено в более короткий период.
Надежный трубопровод для глобальных инфекционных заболеваний должен включать перепрофилированные агенты, МАБ, новые химические вещества и вакцины. Каждая из этих категорий обладает сильными сторонами и ограничениями; таким образом, каждая из них не может оказаться полезной для каждой болезни. Перепрофилированные агенты могут иметь существующие доклинические данные и опыт клинической безопасности, что позволяет им быстрее развиваться. МАБ, нацеленные на белки, кодируемые высоко консервативными участками генома патогена—тем самым минимизируя побеговые мутации и максимизируя охват штамма—могут быть изолированы от пациентов и модифицированы для усиления их активности, например, для продления периода полураспада и индуцирования иммунных реакций хозяина. Новые химические объекты могут быть нацелены на семейства патогенов, чтобы создать подходы "один препарат-несколько ошибок“, чтобы заменить подходы” один препарат-один ошибка". Традиционные платформы вакцин имеют историю клинической валидации и масштабированных производственных мощностей. Новые системы вакцин на основе нуклеиновых кислот обещают генерировать кандидата при наличии геномной последовательности.
Для быстрого строительства и развития такого трубопровода необходимо учитывать несколько факторов. Возможно, наиболее важным фактором является стимулирование всех групп развития и поощрение агрессивной конкуренции. Государственный сектор и благотворительное финансирование должны покрывать расходы на исследования, клинические испытания, производство и соглашения о поставках, и такое финансирование должно быть доступно на самом раннем этапе процесса разработки продукта. Это необходимо для преодоления решения разработчиков избегать разработки продукта из-за отсутствия четкой модели дохода. Это финансирование, в свою очередь, могло бы стимулировать уровень инвестиций и активности частного сектора, наблюдаемый в КОВИД-19, включая государственно-частное партнерство для продвижения кандидатов. Фундаментальное биологическое понимание коронавирусов существовало до COVID-19 и необходимо для стимулирования разработки продуктов, но аналогичное биологическое понимание должно быть улучшено для многих глобальных инфекционных заболеваний. В процессе разработки COVID-19 прогностические, валидированные доклинические анализы, модели животных и модели человеческих вызовов для инфекционных заболеваний обеспечат более быстрые и экономически эффективные методы устранения кандидатов на более ранних стадиях цикла разработки.
Кроме того, внедрение высококачественных децентрализованных клинических испытаний и использование существующих сетей клинических испытаний может снизить потребность каждого разработчика в создании сложных многострановых процессов клинических испытаний и инфраструктуры при сохранении последовательных методов оценки. Машинное обучение может помочь оптимизировать дизайн клинических испытаний и определить группы населения, наиболее вероятно получающие выгоду от кандидата, тем самым сократив большие размеры выборки, необходимые в настоящее время для клинических испытаний на поздней стадии. Следует рассмотреть вопрос о том, какие ускоренные и гибкие регулирующие процессы могут быть приняты из КОВИД-19 и какие регулирующие органы должны служить эталонными утверждениями для тех заболеваний, которые в основном затрагивают ограниченные ресурсы. Возможно, потребуется усовершенствовать производственную цепочку поставок для некоторых технологий, сталкивающихся с глобальными ограничениями. Кроме того, необходимо будет решить вопросы доступа, доступности и доступности для обеспечения того, чтобы инновации охватывали наиболее нуждающиеся группы населения.
Реализация этой стратегии не лишена риска, и есть проблемы, которые необходимо преодолеть. Разработка прогностических моделей и биомаркеров оказалась сложной задачей с помощью COVID-19. Оценка риска и пользы для ускоренного тестирования первого человека во время разворачивающейся пандемии может отличаться по сравнению с оценкой риска для эндемичных патогенов. Глобальный потенциал для проведения клинических испытаний на поздних стадиях может быть первоначально быстро достигнут в условиях ограниченных ресурсов. Как видно из гидроксихлорохина, ранние утверждения, основанные на ограниченных доказательствах, могут иметь место с соединениями, которые в конечном счете не демонстрируют никакой пользы. Авансированное финансирование, доступное кандидатам на участие в КОВИД-19, частично вытекает из специфических интересов стран и, если оно будет повторяться, может по-прежнему способствовать несправедливому доступу к новым инструментам во всем мире. В конечном счете, модель разработки продукта SARS-CoV-2 может нуждаться в оптимизации, чтобы реально добиться успеха в борьбе с многочисленными глобальными инфекционными заболеваниями.
Из 250 терапевтических средств и вакцин, находящихся в клинической разработке для глобальных инфекционных заболеваний, 30% приходится на ВИЧ и СПИД. Инновации в области антиретровирусных препаратов были первоначально вызваны сильной политической волей в сочетании с упорядоченными процессами регулирования. Растущий спрос обеспечил привлекательную отдачу от богатых ресурсами стран. В отличие от этого, отдельные регуляторные механизмы и государственное финансирование для решения растущей проблемы устойчивости к противомикробным препаратам (таким как антибиотики) не смогли преодолеть отсутствие модели доходов, что привело к банкротству компаний, успешно разрабатывающих Безопасные и эффективные методы лечения, и к свертыванию деятельности по развитию. В связи с недавней вспышкой вируса Зика, начавшейся в 2015 году в Северной и Южной Америке, сроки от идентификации геномных последовательностей до внедрения нуклеиновокислотной вакцины в клинические испытания фазы 1 наступили в течение 4 месяцев; но угроза для стран с высоким уровнем дохода быстро спала, что привело к остановке программ разработки продуктов. После почти 40 лет непрерывных вспышек в Африке потенциальное глобальное распространение лихорадки Эбола стало очевидным во время вспышки 2014-2016 годов и стимулировало государственно-частные партнерства, которые недавно добились одобрения двух вакцин и одной терапевтической комбинации МАБ (со вторым, единственным терапевтическим МАБ, находящимся под надзором регулирующих органов).
Страны с ограниченными ресурсами испытывают комбинированное воздействие КОВИД-19 на заболеваемость и смертность: от самой болезни и от других глобальных инфекционных заболеваний, что в значительной степени обусловлено отвлечением ресурсов. Какие кандидаты в клинических испытаниях COVID-19 получат одобрение регулирующих органов, какие ограничения могут быть связаны с лицензированными кандидатами, а также успех новых технологических платформ-все это неизвестно. Однако COVID-19 заставил мир построить новый подход к разработке продукта, взяв то, что ранее считалось невозможным, и превратив его в реальность. Теперь необходимо решить, как реализовать этот подход для борьбы с другими глобальными инфекционными заболеваниями, которые продолжают сдерживать глобальный экономический рост и опустошать человечество.
