Когда аутоиммунные и ревмо болезни– это первичный иммунный дефицит?

Фото автора

Вышло очень хорошее ревью на тему аутоиммунной симптоматики при первичных иммунных дефицитах. Часто это причина ложного ревматологического диагноза, вместо верного иммунологического.

первичные иммунные дефициты многогранны в своих проявлениях. На сегодня нам известно уже около 600 мутаций в генах иммунной системы, что приводят к первичным иммунным дефицитам разной тяжести. Помимо наличия мутации, есть еще фактор пенетрантности, то есть мутация может быть, но может быть компенсирована каким-то механизмом (моноаллельная экспрессия, например), но клинические проявления будут стерты или атипичны.

Тут авторы проходят через все типы ПИДов, комментируя долю ревматологических-аутоиммунно-воспалительных симптомов, что могут скрывать за собой иммунные дефициты. Среди них васкулиты, скелетно-мышечные симптомы, температура, сыпи, аутоиммунные цитопении. Помимо ревмо симптомов, тут нерпоходящие энтериты, настриты, гепатомегалия и аутоиммунный гепатит, а значит гастроэнтерологи, различные дерматологические нарушения, эндокринные, почечные, легочные и тд.

Авторы приводят говорящие примеры:

Пациенты с аутовоспалительным синдромом, ассоциированным с NLRC4, которые обращаются с болями в суставах, лихорадкой и сыпью, могут быть обследованы ревматологами на предмет системной красной волчанки (СКВ) или системного ювенильного артрита.

Пациенты с гаплонедостаточностью CTLA4 могут обратиться к ревматологу с болями в суставах и интерстициальным заболеванием легких, но также иметь значительный дефицит антител, который важно распознать.

ПИДы с преимущественной восприимчивостью к инфекциям

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД):

• Определяется дефект производства иммунных клеток.
• У 25% пациентов наблюдается "негерметичный" ТКИД из-за гипоморфных вариантов (когда остаточная функция гена имеется, проявления атипичные, часто с атоиммунных нарушений)
• Может проявляться синдромом Оменна с увеличенными лимфоузлами, гепатоспленомегалией, повышенным IgE и эритродермией

2. Комбинированные иммунодефициты (КИД):

• Hyper-IgM syndrome (CD40L, CD40, AICDA, UNG, MSH6, CTNNBL1, APRIL) –повышенный риск диабета, аутоиммунные цитопении (тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию).
• КИД с гранулемой/аутоиммунностью может проявляться васкулитом, аутоиммунными цитопениями, миастенией
• Активированный синдром PI3K дельта (АПДС) – Часто имеет фенотип, напоминающий общий вариабельный иммунодефицит, более 30% пациентов имеют аутоиммунность, чаще всего аутоиммунные цитопении
• Расстройства активации Т лимфоцитов (ZAP70, SLP76, LAT) – воспалительные артриты, воспалительные заболевания кишки.
• Синдром микроделеции Chr22q11.2 – повышенная вероятность ювенильного артрита, аутоиммунной тромбоцитопении.
• Синдром Вискотта-Олдрича (WASP) – васкулиты, гломерулонефриты, аутоимунная гемолитическая анемия

3. Пиды с дефицитом антител (гуморальное звено)

• ОВИН (общий варьябельный иммунный дефицит) (TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD21, CD81, NFKB1, NFKB2, PTEN)– СКВ, ВЗК, хроническое заболевание легких, заболевание печени (гепатит C, гранулемы, идиопатическое заболевание печени). Около 68% пациентов ОВИН после 40 лет иммеют хотя бы одно аутоиммунное проявление.
• Агаммаглобулинемия (BTK, SPI1) – ВЗК, ревматоидный артрит, усталость, хроническая диарея, сыпь, боль в суставах.

ПИДы с преимущественными ревматологическими проявлениями

1. Расстройства иммунной регуляции:

• Аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (АПЭКЭД) – мутации в AIRE, первоначально описана как триада: хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность, может включать ЮИА
• Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) – обусловлен дефектами в генах FAS или FADD, пациенты имеют лимфопролиферацию и аутоиммунные цитопении
• Синдром IPEX – вызван мутациями в FOXP3, поражает преимущественно мужчин, характеризуется аутоиммунной энтеропатией, диабетом 1 типа, дерматологическими проявлениями. Экзема, дерматит, алопеция, псориазоподобные поражения, мультиорганная лимфоцитарная инфильтрация, гипопаратиреоз, ЮИА
• Расстройства цитокиновой сигнализации (STAT1, STAT3, STAT4, STAT6, JAK1, SOCS1, PTPN2, ISG15, USP18) – мутации в генах STAT могут вызывать различные аутоиммунные проявления: STAT1 GOF синдром связан с высокой частотой аутоиммунности (примерно 37% пациентов). STAT3 GOF синдром часто проявляется лимфопролиферативным заболеванием и цитопениями
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (PRF1, STX11, STXBP2, UNC13D) – лизорадка, цитопении, повышенный ферритин, гипертриглицеридемия, энцефалит.

2. Врожденные иммунные дефекты

• Моногенная красная волчанка, дефициты ранних компонентов классического пути комплемента (C1q, C1r, C1s, C4) связаны с моногенной волчанкой почти у всех пациентов, гены деградации нуклеиновых кислот (DNASE1, DNASE1L3) также могут вызывать моногенную волчанку
• Дефекты белков-регуляторов комплемента (CFH (Factor H), CFI (Factor I), CD45, Autoantibodies targeting Factor H)– васкулопатии, аГУС.

3. Аутовоспалительные расстройства:

• Интерферонопатии 1 типа (TREX1, RNAASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, TREX1, ADAR, IFIH1), COPA, STING1, ADA2) – Синдром Айкарди-Гутьера (АГС) и связанные состояния, пациенты часто имеют тяжелые неврологические нарушения и аутовоспалительные кожные проявления
• Инфламмасомопатии (MEFV (FMF), NLRP3, PLCG2, NLRC4) – семейная средиземноморская лихорадка (мутации MEFV), криопирин-ассоциированный периодический синдром (мутации NLRP3), характеризуются периодическими лихорадками и воспалением различных органов. Перитониты, плевриты, синовиты.
• Неинфламасомные воспалительные расстройства (TNFRSF1A (TRAPS) TNFAIP3 (A20), RELA, IKBKG)– Оральные и генитальные язвы, артрит, узловатая эритема, рецидивирующие лихорадки, ВЗК с очень ранним началом
• VEXAS синдром – вызван соматическими мутациями в UBA1, проявляется у взрослых рецидивирующими лихорадками, альвеолитом, артритом, хондритом

На картинке показаны основные точки мутаций в иммунных клетках-механизмах, которые ведут к аутовоспалительным проявлениям. Т регуляторы, антигенпрезентирующие клетки, нарушение механизмов регуляции аутореактивных Т лимфоцитов, нарушение в тимусе и других миелоидных клетках.

Диагностика

Конечно тут на первый план выходит генетическое тестирование.

Показательный случай описывают авторы:

В одном иллюстративном клиническом случае пациенту с дефицитом LRBA изначально был поставлен диагноз ЮИА. Лечение НПВС, кортикостероидами и метотрексатом было безуспешным, и у пациента развились цитопении, резистентные к ВВИГ, ритуксимабу, циклоспорину и спленэктомии. Генетическое тестирование выявило дефицит LRBA, и пациент был начат на целевую терапию абатацептом, что привело к клиническому улучшению, пока она не получила трансплантацию гемопоэтических клеток (ТГК)

Генетическое тестирование должно предлагаться пациентам независимо от семейного анамнеза, и отсутствие семейного анамнеза подобного заболевания никогда не должно исключать генетическое тестирование. – это, пожалуй, главная мысль данного ревью. Если вы подозреваете ПИД, а семейный анамнез молчит– продолжайте подозревать ПИД и делайте генетику.

Второй момент, раннее начало аутоиммунности должно вызывать высокое клиническое подозрение на ПИД:

учитывая моногенную природу ПИД, пациенты часто проявляются в очень молодом возрасте по сравнению с полигенными/сложными аутоиммунными расстройствами. Например, СКВ обычно поражает людей в возрасте от 15 до 44 лет с преобладанием женщин, тогда как моногенная СКВ проявляется как у мужчин, так и у женщин, часто до 5-летнего возраста.

И третий момент, развитие множественных состояний иммунной дисрегуляции или аутоиммунность/аутовоспаление, рефрактерные к стандартному лечению – также прямое показание сделать генетику.

Авторы прекрасно описывают сложности с интерпретацией ген тестов: Несмотря на достижения в технологиях секвенирования, приблизительно 60-70% пациентов, обследуемых на ПИД, не получают генетический диагноз. Соматический мозаицизм, который возникает, когда постзиготная мутация присутствует только в некоторых клетках, был описан при множественных ВОИ, например, FAS, TLR8 и UBA1. Современные технологии секвенирования ES и WGS могут не обеспечивать достаточную глубину секвенирования для выявления низкочастотных соматических вариантов, или вариант может отсутствовать в секвенируемой ткани.

Эпигенетические механизмы также могут влиять на пенетрантность ПИД. Недавно это было продемонстрировано в семьях, гетерозиготных по болезнетворному варианту с неполной пенетрантностью из-за аутосомного случайного моноаллельного экспрессирования, приводящего к экспрессии либо нормального (здорового), либо мутантного аллеля в иммунных клетках. Такое моноаллельное экспрессирование может затруднить выявление типа наследования и определение патогенности варианта.

В общем в ревью полно интересных деталей, описаний симптоматики, что пересекается между ревмо и иммунными патологиями, и варианты подхода к проблемам, включая ген тестирование и его аргументацию. Да, ревматология сложнейшая область, где нужно знать еще и многочисленные ПИДы. А генетические результаты возьмите себе за правило регулярно пересматривать ( хотя бы раз в 3 года, если ген диагноза так и нет).

комментарии в телеграме @immunobee1