Понимание генетики детерминации пола для интересующихся этим вопросом осложнено наличием множества мифов по данному вопросу. Самый примитивный из них гласит что у человека только две хромосомы X и Y. Разумеется это не так – у человека 46 хромосом две из которых называются половыми и несут незначительную часть генов, а остальные называются аутосомы и несут большую часть генов. Таким образом генетические отличия мужчины от женщины незначительны.
Второй миф гласит, что на X хромосоме сосредоточенны все женские гены, а на Y – мужские, что тоже не является правдой. Во-первых, X хромосома не является женской, это общая хромосома; система такова что есть мужская хромосома и общая, а женской нет. Во-вторых, генов необходимых для развития мужского или женского организма половые хромосомы почти не несут. В развитии по женскому ряду ключевыми являются гены на первой и третьей хромосоме, а по мужскому – гены на 17 и 13 хромосомах. Другие менее значимые для дифференцировки пола гены также рассеяны по аутосомам. Таким образом информация о том, как создать мужской организм, а равно и женский, находится на аутосомах, а это значит, что независимо от того какой набор половых хромосом достался организму (XX или XY) у него есть все гены (или почти все гены) противоположного пола.
Третий миф о системе определения пола XY. В данном мифе считается что это единственная существующая система. Это не так: существуют системы X0, ZW, температурное определение пола и прочие. Если две одинаковые половые хромосомы дают женский организм, а разные мужской, то такая система называется XY; мужская хромосома в этом случае называется Y откуда бы она не происходила и какие бы гены не несла, а другая называется X. Таким образом Y хромосома человека и Y хромосома дрозофилы не имеют между собой ничего общего, тоже относится и к X хромосомам. Если же одинаковые хромосомы дают мужскую особь, а разные женскую (например у птиц), то такая система называется ZW.
Теперь рассмотрим собственно генетику пола. С точки зрения генетики организм «по умолчанию» у млекопитающих и человека - мужской. Это значит, что в мужском организме (при генотипе XY) правильная дозировка генов, а в женском – неправильная (избыточная), поэтому в женском организме сворачивается одна из X хромосом и ее гены не экспрессируют. Но сворачивается она не полностью – 10-15% генов по разным оценкам продолжают экспрессировать. В основном это те же гены что находятся на Y хромосоме. Таким образом свернутая X хромосома, по сути, имитирует Y хромосому. Рассмотрим поподробнее как происходит сворачивание X хромосомы. У зиготы обе X хромосомы не свернуты, затем на стадии бластулы в каждой клетке случайно сворачивается одна из X хромосом и у всех потомков этой клетки будет сворачиваться эта же хромосома. Таким образом возникнут пласты клеток, в которых свернулись разные X хромосомы и которые генетически немного отличаются друг от друга. Поэтому говорят, что женщинам свойственен некий химеризм. У кошек, у которых гены цвета шерсти (рыжего и черного) находятся на X хромосоме этот химеризм можно наблюдать визуально (черепаховый окрас).
Изначально эмбрион пола (кроме генетического) не имеет. Это называется индифферентной или бипотенциальной стадией. Для возникновения индифферентной гонады нужно 4 гена: Wt1, Lhx9, Gata4 и Sf1. Потеря функции любого из них предотвратит развитие как мужской, так и женской гонады. Wt1 находится на 11 хромосоме, Lhx9 на 1 хромосоме, Gata4 на 8 хромосоме, Sf1 на 11 хромосоме.
Затем происходит выбор и запускается феминизация или маскулинизация эмбриона. Обе программы работают по принципу «делай А… и не делай Б». То есть для феминизации необходимо не только развивать организм в женском направлении, но и не позволять ему развиваться в мужском («становись женщиной… и не становись мужчиной»). Тоже верно и для маскулинизации.
Рассмотрим развитие по мужскому типу. Вопреки распространенному мнению ключевым мужским геном является не Sry находящийся на Y хромосоме, а ген Sox9 локализованный на 17 хромосоме (у человека). Sox9 есть у всех позвоночных и через Sox9 активируется древний консервативный путь развития по мужскому типу. Различаются лишь методы активации Sox9: у рептилий он активируется температурой, у птиц дозировкой Dmrt1, а у млекопитающих геном Sry. Исходным очевидно являлся температурный метод активации, затем возник ген Sry локализованный на Y хромосоме, который насильно заставлял организм становиться мужским независимо от температуры. При этом второй генотип с двумя X сперва продолжал выбирать пол в зависимости от температуры, но поскольку возникала нехватка самок и было выгодно быть самкой, то постепенно за счет усиления уже имеющихся женских генов они стали развиваться по женскому пути опять же независимо от температуры. Произошла смена с температурного определения пола на генетическое. По итогу если имеется Y хромосома (и ген Sry соответственно), то выбирается мужской пол (и это событие происходит раньше в эмбриогенезе чем выбор женского пола), а в противном случае выбирается женский пол. Таким образом ген Sry выполняет роль активатора гена Sox9, он работает (в гонадах) всего лишь несколько часов за всю жизнь, в дальнейшем Sox9 активирует собственный промотор и уже сам поддерживает свою экспрессию, не нуждаясь в Sry. Sox9 запускает экспрессию fgf9 (13 хромосома), и они вместе развивают организм в мужском направлении и одновременно блокируют работу Wnt4/Rspo1 не позволяя накапливать β-катенин и развивать организм в женском направлении. При наличии дополнительной активной копии Sox9 происходит развитие по мужскому типу даже если нет Y хромосомы (и гена Sry соответственно).
В случае развития по женскому типу активируются гены Wnt4 и Rspo1 (оба находятся на 1 хромосоме), которые накапливают β-катенин. β-катенин вмешивается в работу гена Sox9 и подавляя его экспрессию и не позволяя развивать организм в мужском направлении. β-катенин является ключевой женской/антимужской сигнальной молекулой для всех позвоночных. Позже в яичниках экспрессируется ген Foxl2 (3 хромосома), который также подавляет экспрессию Sox9. В отличие от развития по мужскому ряду, для развития по женскому требуется два пути подавления маскулинизации, и они оба должны сработать: Wnt4/Rspo1 на эмбриональной стадии, а Foxl2 должен работать всю жизнь из-за чего говорят, что женщина должна вести вечную борьбу с внутренним мужчиной (см. Female battle to suppress their inner male. Sinclair, Smith. 2009). Блокадой Foxl2 у взрослых мышей XX удалось вызвать полную инверсию пола с женского на мужской.
Это краткое представление о генетике пола на сегодняшний день. Конечно, есть и другие гены необходимые для развития по мужскому или женскому пути, для краткости изложения мы их не упомянули.
