Последнее время стали очень много говорить о новой парадигме генеза раковых опухолей, что меняют устоявшуюся концепцию генеза опухолей. Заинтересовали меня три опубликованные работы:
1. Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08129-x
2. Spatiotemporal dynamics of clonal selection and diversification in normal endometrial epithelium (2022)
https://www.nature.com/articles/s41467-022-28568-2
3. Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers (2023)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37410869/
Эти 3 недавних исследования, опубликованных в Nature и Science, представляют новые данные о механизмах развития рака, которые требуют пересмотра традиционных представлений.
Классическая модель канцерогенеза
Классическая модель предполагает последовательное накопление мутаций в изначально здоровых клетках, которые затем начинают "размножаться" неконтролируемо (клональная экспансия) и злокачественно трансформироваться. Увы, но этой моделью мы не можем объяснить ряд наблюдений, включая гетерогенность опухолей и различия в предрасположенности к раку между тканями.
При этом уже очень давно известно, что раковые клетки часто имеют неправильное количество хромосом - состояние, называемое анеуплоидией. Например, около 25% раковых опухолей имеют дополнительные копии длинного плеча хромосомы 1 (1q). Однако до сих пор было неясно, действительно ли эти дополнительные хромосомы(их части) помогают раку расти, или они просто случайный побочный эффект.
Предраковые изменения в "нормальных" тканях
Анеуплоидия в молочной железе
Ученые взяли ткань молочной железы у 49 женщин и секвенирвоали ДНК из этой ткани (scDNA-seq). По результату чтения днк от этих 49 здоровых женщин были обнаружены анеуплоидные эпителиальные клетки у всех обследованных женщин. Их количество было огромно- медиана 17,8%, ТО есть 50% женщин имели меньше 17% анеуплоидных клеток, а 50% больше 17% анеуплоидных клеток. Напоминаю, ВСЕ женщины были здоровы, без рака молочной железы. При этом наиболее часто наблюдались изменения числа копий хромосом 10q, 16q и 22q (это символы обозначения хромосом- на 10, 16 и 22 хромосоме).
Анеуплоидия- это когда количество хромосом в клетке не в норме (простым языком).
Критически важно в этом наблюдении, что анеуплоидные клетки локализовались в морфологически нормальных протоковых и дольковых структурах. То есть точно такие же поломки в хромосомах, причем на тех же самых хромосомах, находят и при инвазивном раке молочной железы.
Раньше думали, что
- здоровая ткань= отсутствие поломок в хромосомах, Здоровые клетки → накопление мутаций → рак.
- Раковая ткань= наличие поломок. А тут вышло, что у женщин БЕЗ рака уже есть все те же самые поломки, "Здоровые" клетки уже содержат раковые изменения → дальнейшие изменения → рак
Представьте, что рак - это пожар в доме:
Старая концепция: Дом был полностью исправен, а потом что-то пошло не так и начался пожар.
Новое понимание: В "исправном" доме уже были те же проблемы с проводкой, что потом приведут к пожару, просто они еще не привели к возгоранию (и может не приведут, а может и да).
Соматические мутации в эндометрии
ВО втором исследовании ученые взяли эндометрий от 37 женщин, проанализировали 1311 эндометриальных желез и обнаружили широкое распространение соматических мутаций в генах, ассоциирвоанных с раком. Более половины нормальных эндометриальных желез содержали мутации в PIK3CA (15,6%), KRAS (10,9%), FBXW7 (8,1%), PIK3R1 (7,1%) и PPP2R1A (6,7%).
Мутационное бремя кореллировало с возрастом и общим количеством менструальных циклов . Даже в "здоровой" ткани уже идет активный отбор клеток с раковыми свойствами.
Ученые сделали трехмерную визуализацию эндометрия и выявили специфические анатомические структуры - "ризомы", представляющие собой горизонтальные базальные железы, от которых отходят множественные вертикальные железы. Ризома -это подземная "корневая система" растений. Соответственно вы можете представить теперь всю структуру желез- есть подщемный корень горизонтальный, от которого вверх вертикально отходят железы. Одна клетка получила мутации, затем эта клетка размножилась, ее потомки расползлись и создали горизонтальную "корневую" железу, от этой железы выросли вертикальные железы, а в процессе роста каждая ветвь накопила свои дополнительные мутации. И собственно специальный анализ подтвердил, что вся эта система выросла из одной клетки, моноклональное происхождение ризомно-связанных желез.
Клоны с идентичными мутационными профилями распространялись через эти структуры на расстояния до 3.8 мм, занимая площади до 4.7 квадратных мм. Специальный молекулярный анализ показал, что эти клональные экспансии происходили за 10-12 лет до взятия образцов, а события потери гетерозиготности - за несколько десятилетий.
Технология ReDACT
в третьем исследовании ученые пошли много дальше (кстати оно было первым по времени, 23 год). Для исследования функциональной роли анеуплоидии разработали технологию ReDACT (Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting), которая позволяет выборочно удалять отдельные анеуплоидные хромосомы из раковых геномов.
Удаление трисомии хромосомы 1q из раковых клеточных линий (A2058, A2780, AGS) практически полностью блокировало опухоли у мышей. 1q-дисомные клетки (то есть с нормальным набором) формировали опухоли, которые были в среднем в 25 раз меньше контрольных.
Механистически, трисомия 1q (больше копий, чем нужно, первой хромосомы) подавляет активность гена p53 через увеличение молекулы MDM4 (ингибитора p53, ген которой как раз на этой хромосоме). При этом если ученые оставляли клетки расти дальше, исправленные, давление отбора возвращало все на свои места - новые трисомии изживали нормальные клетки, раковый генез восстанавливался.
итоги
Вместо развития из здоровых клеток рак может возникать в тканях, уже содержащих мозаику предраковых изменений. Эти изменения могут существовать десятилетиями, создавая "поле канцеризации".
Функциональная зависимость развившихся опухолей от специфических анеуплоидий представляет новую парадигму "анеуплоидной зависимости", аналогичную концепции онкогенной зависимости.
Это открывает конечно возможности для разработки хромосом-специфических терапевтических подходов.
Необходимы дальнейшие исследования для определения клинической значимости этих находок и разработки стратегий раннего выявления и лечения предраковых изменений.
такие дела🤷🏻♀️
