Прогнозирование ответа яичников: к определяющей модели и последствиям для практики

Резерв яичников представляет собой количество фолликулов на поздней стадии развития, которое способно отреагировать на проведение гормональной стимуляции. Овариальный резерв косвенно оценивается с помощью АМГ, количества антральных фолликулов (КАФ) и базального уровня ФСГ.

Разработка прогностической модели ответа яичников была предметом нескольких исследований. Индекс прогнозирования ответа яичников (ORPI) представляет собой простой индекс с тремя переменными, рассчитываемый путем умножения АМГ на количество антральных фолликулов и деления на возраст, который позволяет прогнозировать ответ яичников 4 и более ооцитов, прогнозировать возможность сбора 4 и более ооцитов MII и избыточный ответ яичников.

Цель исследования: повысить надежность моделей прогнозирования ответа яичников на стимуляцию в программе ЭКО.

Дизайн исследования

Многоцентровое ретроспективное когортное исследование (12 французских центров). Всего было включено 25 854 пациенток, которым проводилась традиционная контролируемая стимуляция яичников в период с 2005 по 2016 год, включая циклы, отмененные из-за неадекватного ответа.

Основные критерии результата: Точность прогнозирования количества ооцитов при пункции яичников и частота отмены при плохом ответе яичников.

Результаты

• Основная модель прогноза

Модель авторов основана на логарифмическом влиянии AМГ и КАФ на количество полученных ооцитов одновременно предсказывает две стадии получения ооцитов:

1. Этап принятия решения об отмене. Общая доля коэффициента отмены для всей совокупности составила 4,8% .

2. Время забора ооцитов. Среднее полученное количество ооцитов составило 10,4.

• Сравнение с другими моделями:

Авторы сравнили модель с индексом прогнозирования ответа яичников (ORPI) = AMГхКАФ/возраст. Авторы предлагают улучшить этот показатель, используя логарифмически преобразованные значения, следующие за выражением ORPI+ = log (AMГхКАФ)/возраст, что привело к гораздо лучшему определению (R2 = 0,234), что позволяет повысить точность расчета более чем в два раза при такой же простоте расчета.

• Как АМГ, так и КАФ оказывают нелинейное влияние на количество полученных ооцитов, причем после логарифмической трансформации наблюдается линейная зависимость. Для АМГ: увеличение полученных ооцитов до АМГ равном 6, далее выход на плато, для КАФ: до 15 фолликулов, далее выход на плато. Гораздо дальше этих первых предикторов было значение ФСГ и соотношение ФСГ/ЛГ.
• После поправки на возраст, ИМТ и центр, ответ яичников при предыдущей стимуляции оказался лучшим предиктором. За ним следовали АМГ и КАФ.

Таблица 1. Одномерный прогноз количества полученных ооцитов с поправкой на возраст и центр, с добавлением отдельно эффекта PnOO (количество ооцитов , полученных в предыдущей стимуляции), АМГ, КАФ, базального ФСГ и соотношения ФСГ/ЛГ. Для сравнения приведем результаты для моделей ORPI и ORPI+. Для каждой модели представлен коэффициент детерминации (R2) и калибровку. Для каждой модели представлен коэффициент детерминации (R2) и значение p калибровочного теста Шпигельхальтера.

Краткое описание моделей прогнозирования. Негативный биномиальный режим с нулевым увеличением (ZINB) обобщен в части A (первый этап, описывающий решение об отмене) и B (второй этап забора ооцитов). Часть C суммирует линейную модель, в которой авторы ассимилировали отмену с 0 ооцитами. (1) Трубное бесплодие, эндометриоз или овуляторная причина бесплодия. (2) Для каждой модели учитывался коэффициент детерминации (R2) и значение p калибровочного теста Шпигельхальтера. (3) Две модели были разработаны как для всех пациентов, так и для пациентов, у которых в анамнезе были стимуляции (левая и правая вертикальные части таблицы). (4)PnOO, количество ооцитов, полученных в ходе предыдущей стимуляции.

• Биномиальная негативная модель с нулевым увеличением (ZINB) показала, что предикторы отмены цикла и количества ооцитов при получении были разными, а ассимиляция отмены с 0 ооцитов значительно снижает точность модели. Модель характеризовалась наилучшей когда-либо достигнутой решимостью (R2 = 0,505 для женщин , прошедших ранее стимуляцию, 0,313 для всех женщин) и предоставила доказательства очень сильных различий между центрами.
• Модель ZINB доказывает, что предикторы двух этапов получения ооцитов (решение об отмене и получение ооцитов) различны: возраст, количество ооцитов, полученных в предыдущем цикле стимуляции, КАФ, и AMГ были обнаружены на обоих этапах. Однако ФСГ, причина бесплодия и ИМТ были обнаружены только на этапе принятия решения об отмене. Был выявлен более высокий уровень отмены (приблизительно на 50%) у женщин с эндометриозом, аномалиями маточных труб или овуляции по сравнению с другими женщинами.
• Результаты можно легко преобразовать в прогноз уровня ответа (плохой-средний-хороший-большой). Наконец, в случае частичного сообщения вышеупомянутых предикторов авторы показывают, что одномерное предсказание, основанное на лучшем предикторе, обеспечивает хорошее приблизительное значение.

В клинической практике исследователь может быть больше заинтересован в определении категории количества полученных ооцитов (nOO) , а не в точной оценке. Одно из наиболее часто используемых определений: nOO=0–3 (плохое), 4–9 (среднее); 10–14 (хорошее) и ≥15 (большое). Обеспечивая оценку nOO и ее точность, модель легко обеспечивает соответствующую категорию при простом расчете. На графике в первой строке представлена вероятность категорий, соответствующих оценкам nOO=14 с относительной ошибкой 0,20, 0,40 и 0,60, а во второй строке nOO=4 с той же относительной ошибкой. Предполагая нормальное распределение со стандартным отклонением, ассимилированным с относительной ошибкой и указанными выше точками отсечения категорий (0,5,10,макс), вероятности p1,p2,p3,p4 получения определенного количества ооцитов в четырех категории рассчитываются как pnorm(x, (0,5,10,max), E*x) - pnorm(x, (min,0,5,10), E*x), где pnorm обозначает кумулятивную функцию плотности cdf значения x в нормальном распределении среднего значения 0,5,10 или максимума и стандартного отклонения E*x, где E — коэффициент вариации (относительная ошибка). Этот расчет может быть необычным для врачей, не знакомых со статистикой. Программа XLS будет доступна авторам по простому запросу, а вскоре будет предоставлен калькулятор на веб-сайте.

• Следующей целью этого исследования будет определение того, какие другие факторы влияют на забор ооцитов: протокол, тип гонадотропинов, дозы, методология мониторинга, критерии отмены и метод забора ооцитов. Для ответа на эти вопросы будет использоваться гораздо более обширная база данных.

Выводы

Авторы существенно улучшили прогнозирование реакции яичников, моделируя последовательность этапов принятия решения об отмене и заборе ооцитов. Ответ яичников в предыдущей стимуляции был лучшим предиктором. За ним следовали АМГ и КАФ (логарифмическое преобразование). Была обнаружена огромная неоднородность между центрами. Результаты могут быть представлены либо как непрерывные, либо как уровни ответа (плохое- среднее-хорошее-большое). Для исследований с частично документированным маркеров, одномерная стратегия по порядку или определению маркеров представляет собой простое и приемлемое приближение по сравнению с оптимальной моделью.

Arvis P, Rongières C, Pirrello O, Lehert P. Predicting the ovarian response: towards a determinant model and implications for practice. J Assist Reprod Genet. 2024 Jan;41(1):213-222. doi: 10.1007/s10815-023-02975-w. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37921971; PMCID: PMC10789711.