Ассоциация генетических нарушений и врожденных пороков развития с преждевременной недостаточностью яичников.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)

- это истощение фолликулярного запаса и потеря функции яичников в возрасте до 40 лет.

Этиология ПНЯ гетерогенна и включает аутоиммунные, ятрогенные, инфекционные и генетические причины. Новые технологии, такие как секвенирование следующего поколения и секвенирование всего экзома, способствовали прогрессу в выявлении генетических причин ПНЯ.

Наиболее распространенными генетическими нарушениями среди женщин с ПНЯ являются:

1. Синдром Тернера, связанный с Х-хромосомой (1:1700-3000 живорожденных девочек) - 50% женщин полностью лишены одной Х-хромосомы, остальные 50% имеют разные кариотипы: мозаицизм 45Х/46ХХ или кольцевую Х-хромосому; только у 5–20% наступает спонтанное менархе, и более трети этих женщин достигают менопаузы в течение 5 лет после менархе.

Один из хромосомных наборов синдрома Тёрнера: 45Х.

2. Синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы или fragile X - синдром) - примерно 15-24% женщин-носителей страдают ПНЯ.

Изменение X хромосомы при fragile X - синдроме.

3. Множественные генетические синдромы связаны с повышенным риском ПНЯ - галактоземия (ген GALT), блефарофимоз-птоз-эпикантус-синдром (BPES-синдром) (ген FOXL2), атаксия-телеангиэктазия (ген ATM) и синдром преждевременного старения (синдром Блума).

Цель данного исследования:

определение связи между генетическими нарушениями, врожденными пороками развития и преждевременной недостаточностью яичников.

Дизайн исследования:

популяционное исследование включало 5011 женщин с диагнозом ПНЯ с 1988 по 2017 гг., которым возмещали расходы на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) из системы социального страхования (пациент оценивался двумя независимыми врачами, один из которых был лечащим, а другой — экспертом Sil).

Полученные результаты:

• Среди женщин с преждевременной недостаточностью яичников 15,9 % имели хотя бы один из диагнозов генетического нарушения и врождённого порока развития (ВПР) (таблица 1), в том числе:

- синдром Тёрнера - 5,13%;

- ВПР и деформации опорно-двигательной системы - 3,95%;

- ВПР кровеносной системы - 2,41%;

- ВПР яичников, маточных труб и широкой связки матки - 2,02%;

- врожденные аномалии развития глаз, ушей, лица и шеи - 1,68 %;

- аномалии кожи и молочных желëз - 1,14% и др.

Таблица 1. Число хромосомных аномалий и врожденных пороков развития среди 5011 женщин с ПНЯ, зарегистрированное в журнале выписки из стационара в течение периода наблюдения.

• Из случаев преждевременной недостаточности яичников 9,6% (n=479) и 3,5% (n=675) женщин контрольной группы имели диагнозы, зарегистрированные более чем за 2 года до компенсации ЗГТ.

• Отношение шансов для синдрома Тернера составило 275 (95% ДИ 68,1–1110), а для других аномалий половых хромосом — 12,7 (95% ДИ 4,1–39,1).

• Для аутосомных одиночных генетических заболеваний составило 16,5 (95% ДИ 6,2-43,7).

• Отношение шансов для диагнозов генетических нарушений и врожденных пороков развития были тем выше, чем раньше был поставлен диагноз преждевременной недостаточности яичников.

• Отношение шансов для диагнозов генетических нарушений и врожденных пороков развития было самым высоким среди самых молодых пациентов с преждевременной недостаточностью яичников (10-14 лет).

• Женщины с преждевременной недостаточностью яичников имели более высокие шансы на диагноз генетических нарушений и врожденных пороков развития во всех категориях (у женщин с 3 и более генетическими диагнозами отношение шансов для преждевременной недостаточностью яичников составило 10,4 - 95%, при исключении женщин с синдромом Тернера).