Глюкокортикоиды, часть 4. Таблетки.

Фото автора

ГКС-содержащих препаратов очень много, как минимум мы можем их разделить по 2 разным классификациям:

Первая: ГКС короткого действия и длинного действия

Вторая: топические ГКС, ингаляционные и системные гкс. Это по способу введения.

Как вы думаете, если в прошлых частях мы узнали, что ГКС активно блокируют реакции иммунной системы, как же так получается, что наши надпочечники вырабатывают ГКС и тем не менее мы не умираем от сепсиса каждый раз?

Все вопрос дозы всегда и активности молекулы, всегда. Те таблетки и препараты гкс, что мы используем в клинической практике ( не важно мазь это или аэрозоль)– являются синтетическими препаратами/аналогами ГКС. ТО есть мы в лаборатории произвели кортизол и немножко его изменили химически, что он стал называться преднизолон, например.

Почему мы так сделали? почему не используем природное и натуральное? Используем! и природное и натуральное и синтетическое. Почему натуральное не всегда лучше? потому что при использовании гидрокортизона (кортизола) у нас будет тонна недостатков, начиная от размера дозы, чтобы обеспечить антивоспалительные эффекты в организме, и короткого времени действия, заканчивая побочным влиянием кортизола на минералокортикоидные рецепторы. ЧТобы этого избежать- мы производим ГКС с разными названиями и модификациями, и разными активностями по разным фронтам.

Мы конечно применяем и гидрокортизон тоже в практике, иногда это рационально и нужно (например, при недостаточности надпочечников, логично ввести кортизол, который организм сам не вырабатывает или делает это неохотно). Но бОльшей частью мы используем конечно синтетические гкс.

И вот почему:

Мы определили всякие разные параметры базовые биологические=физиологические для природных ГКС. Посмотрите в табличку, найдите строчку "гидрокортизон"– это наш природный кортизол, с антивоспалительной активность равной единице, относительной минералокортикоидной активностью равной единице, что эквивалентно дозе в 20 мг и биологическим времени полураспада 8-12 часов. То есть через 8-12 часов в организме останется ровно половина введенного зелья.

• А теперь посмотрите на строчку преднизолон, что мы видим? преднизолон это синтетический аналог кортизола, его антивоспалительная активность в 4! раза выше, чем у кортизола природного. При этом у него ниже минералокортикоидная активность на 20%, чем у кортизола (0,8). А время жизни у него значимо длиннее, вместо 12 часов максимальных- аж 36- согласитесь это важный параметр. ТО есть презднизолон имеет в 4 раза бОльшую антивоспалительную активность и в 2 раза длиннее время жизни, по сравнению с его натуральным аналогом кортизолом.
• Если мы посмотрим строчку дексаметазон- мы увидим, что активность противовоспалительная у него выше кортизола практически в 30!!! раз, дкса имеет нулевую минералокортикоидную активность (что очень хорошо для пациента, меньше побочных эффектов) и время полужизни доходит аж до 54 часов, что значимо длиннее 8-12 часов кортизола.
• Флюдрокортизон в таблице для сравнения, это заменитель альдостерона, просто показать вам минералокортикоидную активность, какая она бывает у минералокортикоидов.

Что влияет на токсичность ГКС?

1. Доза. В таблице вы видите так называемые физиологические дозы эквивалентна гидрокортизона. ТО есть 20 мг шидрокортизона соответствуют 5 мг преднизолона. НО! хоть это и называется физиологическими дозами, они все же фармакологические, ибо повышена активность антивоспалительная (аж в 4 раза у преднизолона) и увеличено значимо время распада. А значит и побочные эффекты вохможны и не слабые.
2. Продолжительность применения. Доза и время идут вместе. Например, если вы проходите пульс терапию метилпреднизолоном, а это большие дозы внутривенного введения (например, в случае пересадки органов), большие дозы- это 0,5-1 грамм (в таблице миллиграммы), в течение нескольких дней не вызовут больших побочных эффектов ( они будут редкие) и не имеет блокирующего действия на всю гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось. ( смотри первую часть, там как раз про регуляцию). При этом если вы пьете больше месяца синтетический ГКС в малой дозе, побочные эффекты не заставят себя ждать, именно из за длительности применения: включая ось гипоталамогипофизарную, что будет заблокирована длительным приемом гкс, даже в слабой дозе.
3. Способ применения, ингаляционный, топический или системный? Самое частое- это конечно через рот, большинство гкс принимаются per os и вызывают системные эффекты, в том числе и побочные. Всасываются гкс быстро, около 30 минут. Ректальное применение равнозначно применению через рот, системные эффекты те же. Безусловно, когда у нас есть возможность применить гкс локально, а не системно, в большой концентрации, это нужно делать. Тут конечно на первых местах ингаляции, мази/крема, уколы в суставы локально пери или интра артикулярно, а также эпидуральный ввод. Безусловно ввод в сустав или эпидурально будет давать системные эффекты, но! Медленно и длительно, особенно если место ввода воспалено. Поэтому их воздействие не ограничено только локально, и очень зависит от характеристик изначальных и степени воспаления. У худых и субтильных такой ввод может вызвать даже синдром Кушинга при однократном применении (если мы, например, о дексаметазоне в большой дозе). Ингаляционное и топическое применение гкс естественно тоже будет давать системный эффект и подавление кортикотропной оси, но опять же в гораздо меньшем количестве, чем прием через рот. И конечно эти системные эффекты будут зависеть от дозы и длительности применения гкс. Так, взрослые, которые вдыхают более 1500 мкг/сут беклометазона (Qvar), будесонида (Budesonide, Pulmicort) или флутиказона (Flixotide и Flixonase), находятся в группе риска. У детей это дозы, превышающие 400 мкг/день. Что касается препаратов для дерматологического применения, то различают сильнодействующие средства (категория III: флутиказон, мометазон, дифлукортолон, метилпреднизолон) и очень сильнодействующие (категория IV: клобетазол и бетаметазон) (в сша классификация в обратную сторону- 1 класс самый сильный). Абсорбция кожей зависит от площади поверхности, на которую воздействует препарат, наличия агента, повышающего проницаемость кожи, воспалительного состояния кожи и возраста пациента (очень молодые и очень пожилые люди подвержены большему риску).
4. Когда использовать? важно, утром или вечером. Прием гкс вечером в большей степени подавляет ночной пик адренокортикотропного гормона ( та самая ось регуляции) и, следовательно, быстрее вызывает подавление кортикотропной оси. Было предложено чередовать лечение (прием 1 день/2), чтобы избежать этого подавления и уменьшить побочные эффекты. На практике увы редко удается обеспечить эффективное лечение без ежедневного приема глюкокортикоидов, но иногда это возможно, о чем говорят исследования.
5. Индивидуальные факторы. Метаболизм глюкокортикоидов различается у разных людей, и чем медленнее метаболизм, тем выше риск токсичности. Это было наглядно продемонстрировано в случае с преднизоном еще в 80 годах. Молодой или пожилой возраст, наличие почечной недостаточности, печеночной недостаточности, недоедания или инвалидизирующего заболевания - все это факторы, повышающие риск осложнений, что логично и понятно. Назначение гкс требует всестороннего анализа коморбдиности у пациента.
6. Взаимодействие с другими лекарствами. КОнечно, если вы принимаете препараты, которые влияют на ферменты метаболизма гкс- вы будете получать больше токсических эффектов. Это, например, противогрибковые азолы (keуtoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), макролиды (кларитромицин, эритромицин), ингибиторы протеазы (лекарства от вич). Эстропрогестины и иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, эверолимус) также увеличивают воздействие кортикостероидов и, следовательно, могут вызывать токсичность. Хинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин и др.), назначаемые вместе с глюкокортикоидами, повышают риск разрыва сухожилий по причинам, которые до сих пор плохо изучены.

Вот такие сложные препараты гкс, с кучей факторов, что нужно учитывать перед назначением и множеством побочных эффектов. Но в то же время, это одни из самых результативных препаратов, которые спасли не одну сотню жизней. А сколько облегчили?