На животных была показана частичная эффективность генной терапии, основанной на использовании модифицированного гена DMD, мутации в котором приводят к миодистрофии Дюшенна.
Мышечная дистрофия Дюшенна — генетическое заболевание, связанное с мутацией в гене DMD. В результате изменения последовательности этого гена у людей происходит дегенерация мышц, в том числе и сердечной. Данная патология является X-сцепленным рецессивным заболеванием, поэтому поражает только мужчин — примерно 1 на 5000 новорожденных. Женщины могут быть только носителями мутантного гена.
Ученые разрабатывают генную терапию для лечения патологии. Для этого используется вирусный вектор, который позволяет доставлять в клетки больных «здоровый» ген. Однако в случае миодистрофии Дюшенна разработка потенциальной терапии оказалась делом весьма нетривиальным даже для биоинженеров. Сложность заключается в том, что вектор на основе аденовируса, обычно используемый при генной терапии, способен вместить в себя последовательность около 8,2 тысяч пар нуклеотидов. Вектор на основе аденоассоциированного вируса — и того меньше, около 4,7 тысяч пар нуклеотидов. В то время как последовательность гена DMD составляет около 14 тысяч пар нуклеотидов, что почти в два раза больше «вместимости» обычных вирусных векторов. Помимо этого, генная терапия миодистрофии Дюшенна осложнена вероятным иммунным ответом пациента.
Чтобы решить проблему большого размера гена, ученые разработали его укороченные варианты, кодирующие так называемые микродистрофины, которые содержат ключевые элементы, необходимые для функционирования белка. Исследования на мышах показали положительный эффект от проведения генной терапии с помощью вектора, несущего ген микродистрофина.
После этого другая исследовательская группа провела клиническое исследование на золотистых ретриверах, посчитав, что собаки покажут более близкую к человеку реакцию на терапию. В возрасте трех месяцев щенкам вводили модифицированную для собак версию микродистрофина, после чего наблюдали за ними в течение 90 дней. Также щенкам вводили преднизолон для подавления реакции иммунной системы на лечение. По окончании терапии у собак было зафиксировано увеличение концентрации белка микродистрофина в мышечных тканях, а также улучшение их функциональной активности. Из-за того, что был использован укороченный вариант естественного гена, полного восстановления функций не произошло. Однако полученные результаты уже являются большим прорывом на пути разработки лекарств против мышечной дистрофии Дюшенна.
Подобные исследования позволяют изучить эффективность и безопасность генной терапии, столь необходимой для помощи больным, страдающим от ряда неизлечимых на данный момент заболеваний.
Источник: Birch S. M. et all Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abo181.