Расстройства аутистического спектра (ASD) представляют собой гетерогенные нарушения развития нервной системы, характеризующиеся дефицитом социальных взаимодействий и повторяющимися моделями поведения и интересов.
Иммунная дисфункция, отражаемая провоспалительным статусом, считается важным фактором патологии ASD. Такие иммунные изменения, лежащие в основе риска аутизма, могут быть вызваны материнскими инфекциями в пре-/перинатальном периоде, возможно, взаимодействуя со специфическими иммуногенетическими факторами , такими как MET, также называемый рецептором фактора роста гепатоцитов (HGFR) и антигеном лейкоцитов человека (HLA).
В целом, при ASD также сообщалось о нескольких изменениях клеточного иммунитета, включая искаженный адаптивный Т-клеточный ответ в отношении фенотипа Т-хелперов 2 (Th2) и изменения цитотоксичности натуральных киллеров (NK).
Оба изменения иммунного ответа могут способствовать неэффективному противоинфекционному ответу, тем самым позволяя инфекциям оказывать значительное влияние на риск ASD и этиопатогенез этого психического расстройства.
Иммунные субпопуляции NK-клеток составляют уникальную нишу, учитывая их связующую роль между врожденными и адаптивными иммунными процессами. При обнаружении общих сигналов клеточного стресса, трансформации или инфекции NK-клетки приобретают немедленные эффекторные функции. Во время инфекций NK-клетки являются критическими эффекторами врожденного противовирусного иммунного ответа, как показано в случаях наследственной недостаточности NK.
Взрослые с высокофункциональными расстройствами аутистического спектра имеют специфический профиль NK-клеток. Наличие сверхэкспрессии NKG2C вместе с активацией NK-клеток на высоком уровне предполагает связь с основными патогенами аутизма.
Во время иммунного надзора NK-клетки отличают свои клеточные мишени от здоровых клеток с помощью панели активирующих и ингибирующих рецепторов, которые распознают лиганды, специфически индуцированные на «стрессовых» клетках. Когда активирующие сигналы преобладают, NK-клетки продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), параллельно с инициацией их цитотоксических функций.
Несколько линий доказательств указывают на то, что NK-клетки играют роль в патогенезе аутизма. Эшвуд и др. сообщили, что абсолютное количество NK-клеток было примерно на 40% выше у детей с низко- и высокофункциональным аутизмом (высокофункциональный аутизм) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что это увеличение количества NK-клеток связано с недостаточным ответом после стимуляции in vitro , несмотря на наличие комплекса активирующих киллер-клеток иммуноглобулиноподобных рецепторов (KIR)/HLA, который может способствовать иммунной активации при аутизме. Однако , другие авторы наблюдали, что частота NK-клеток у взрослых пациентов с высокофункциональным аутизмом , как правило, остается такой же, как у здоровых людей. Это расхождение может быть связано с возрастом пациентов. Действительно, два крупномасштабных исследования количественно оценили распределение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови здоровых детей и показали, что как общее количество, так и процентное содержание NK-клеток различаются от рождения до позднего подросткового возраста . Эта вариация может также указывать на уже известные фенотипические различия в NK-клетках у детей и взрослых.
Интересно, что у значительной части пациентов с высокфункциональным аутизмом (61% случаев)исследователи обнаружили NK-клетки, характеризующиеся сохранением необычной сигнатуры CD56 dim HLA-DR + NKG2C high KIR2DL1 + фенотипа. Было обнаружено, что эта сигнатура связана с основными клиническими размерами ASD и оставалась стабильной в течение 2-летнего периода наблюдения в протестированных образцах. Эти данные очень напоминают о причастности вирусных патогенов к риску ASD, поскольку известно, что после воздействия патогена репертуар NK-клеток демонстрирует несколько различных характеристик, включая увеличение количества клеток, экспрессирующих активирующий рецептор NKG2C, самоспецифический ингибирующий рецептор KIR (KIR2DL1) и низкие уровни экспрессии NKp46 . Экспансия NKG2C + NK-клеток чаще всего проявляется у серопозитивных по CMV индивидуумов. Напротив другие авторы наблюдали, что экспансия NKG2C + NK-клеток происходила независимо от их статуса CMV в выборке пациентов с высофункциональным аутизмом. Хотя дифференцировка и пролиферация NKG2C + NK-клеток при аутизме требует дальнейшего изучения, результаты исследований могут указывать на еще не идентифицированный ASD-специфический патоген, вызывающий сверхэкспрессию NKG2C + рецептора. Поскольку несколько исследований предполагают , что пре-, пери- и постнатальные инфекции влияют на риск аутизма, то инфекционные заболевания при аутизме, возможно, возникают из-за неоптимальных, генетически детерминированных, противоинфекционных реакций и / или из-за других процессов, связанных с аутизмом. В результате этой гиперактивации может возникнуть постоянное состояние активации и воспаления NK-клеток, возможно, имеющее вредные последствия для центральной нервной системы (ЦНС). Другое наблюдение, заслуживающее внимания, касается аномальной способности взрослых NK-клеток hf-ASD дегранулировать и продуцировать аномальные количества IFN-γ на устойчивом уровне, при этом они становятся гипофункциональными/истощенными при воздействии лечения IL -12/IL-18 или стимуляция клетками-мишенями K562. Было показано , что такие характеристики проявляются в детстве у пациентов с аутизмом , а также при ряде других психических расстройств, включая обсессивно-компульсивное расстройство, хронический стресс и депрессию, все они отражают изменения системной активности NK-клеток. Присутствие NK-клеток в ЦНС может свидетельствовать о более прямых центральных эффектах их дисфункций, изучение которых потребует дальнейшего изучения
Состояние истощения NK-клеток у взрослых с аутизмом может быть связано с повышенным уровнем воспаления/активации периферических NK-клеток в соответствии с «теорией разрыва» , при которой иммунная система адекватно реагирует на внезапные изменения антигенного состава при стимуляции, но становится толерантной после медленных или непрерывных стимуляций.
Это также может просто отражать аномальное онтогенетическое развитие подмножеств CD56 Bright и CD56 dim NK-клеток, учитывая их соответствующую способность к продукции цитокинов и цитотоксичность, что имеет значение для развития аутизма. Это, вероятно, отражается тенденциями, наблюдаемыми в ассоциациях между повышенными уровнями активированного HLA-DR + .NK-клетки и основными фенотипическими параметами высокофункционального аутизма ( hf-ASD), особенно структурированной речи (CCA-LS) и социальной осведомленности (SAWR), которые связаны с изменениями в функционировании NK-клеток при ASD. Такие данные также могут хорошо согласовываться с более широкими наблюдениями, включая: (1) предыдущие психобиологические модели, связывающие воспаление, более низкий социальный статус, плохой физический статус и эмоциональный дистрес; (2) лиганды активирующего NK-клеточного рецептора NKG2D, которые экспрессируются в нейрональных стволовых клетках; и (3) кроме того , NK-клетки необходимы для нормального развития мозга. Следовательно, любое функциональное нарушение NK-клеток во время критических окон нейроразвития может повлиять на нейрогенез, приводя к неблагоприятным последствиям для развития мозга ( Popa N, et.al. 2011). Наконец, согласно точно настроенному равновесию между ингибирующими и активирующими рецепторами NK-клеток, наблюдаемая высокая экспрессия ингибирующего рецептора KIR2DL1 (для которого HLA-C2 является естественным лигандом) и его взаимосвязь с коэффициентом интеллектуального развития соответствуют известной взаимосвязи между аутизмом и аллели HLA, , а также генетической связи между полиморфизмом одиночных нуклеотидов главного комплекса гистосовместимости и показателями IQ при аутизме. Другие исследования показали, что частота нескольких активирующих генов KIR и родственных им HLA-лигандов выше у детей с аутизмом и их матерей. Более того, низкоэкспрессорный генотип иммуномодулирующего неклассического HLA-G постоянно обнаруживался более распространенным у пациентов с аутизмом, принадлежащих к разным группам населения.
