Старое вино в новых бутылках: лекарственное перепрофилирование в онкологии. Продолжение.

Согласно обширному массиву доказательств, ивермектин оказывает противоопухолевое действие через деградацию PAK1 ( Hashimoto et al., 2009; Juarez et al., 2018 ), активность которого является фактором роста более чем в 70% опухолей человека, включая рак молочной железы и толстой кишки ( Ye and Field, 2012 ). Было обнаружено, что ивермектин эффективно блокирует онкогенную киназу PAK1 при раке яичников ( Hashimoto et al., 2009; Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b) со значениями IC 50 между 5 и 20 мкм, в зависимости от используемых клеточных линий ( Hashimoto et al., 2009). Wang et al. и Dou et al. независимо сообщили, что ивермектин ингибирует экспрессию PAK1 в клетках рака молочной железы, а также ( Dou et al., 2016; Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b). В результате был инактивирован сигнальный путь AKT/mTOR и индуцирована аутофагия, что в конечном итоге привело к ингибированию развития рака; авторы считают, что это может быть новым вариантом лечения рака молочной железы ( Dou et al., 2016; Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b). Следует отметить, что СК 50 значение в клетках MCF-10A (non-tumourigenic людская линия клетки груди) было очень более высоко чем те в используемых клетках рака молочной железы ( Dou et al., 2016 ), доказывая высокий терапевтический потенциал ивермектина. Кроме того, ивермектин снизило жизнеспособность цок населения (CD44+/CD24– растет в сфероиды) при раке молочной железы в интервале концентраций 0.2–8.0 мкм, а также сократить выражение группа Nanog, Oct-4 и и Sox-2 метки на обеих мРНК и белка уровней (Домингес Гомес и соавт., 2018).

Другая активность ивермектина была связана со способностью этого препарата ингибировать YAP1 ( Nambara et al., 2017), который представляет собой белок, регулирующий транскрипцию генов, участвующих в пролиферации и ингибировании апоптоза сигнальным путем гиппокампа ( Zhu et al., 2015 ); ядерная экспрессия YAP1 при раке ассоциирована с плохим прогнозом ( Kim and Myung, 2018 ). Nambara et al. было показано, что ивермектин снижает экспрессию мРНК YAP1 и уменьшает ее ядерную экспрессию в клеточных линиях рака желудка, тем самым уменьшая инвазивность рака ( Nambara et al., 2017). В отношении тройноотрицательных клеток рака молочной железы механизм противоопухолевого действия ивермектина основан на избирательном ингибировании белка SIN3, регулируя тем самым этиопатогенез рака молочной железы ( Kwon et al., 2015).

В скрининговых исследованиях, ивермектин был идентифицирован как потенциальный antileukaemic агент; он индуцированной клеточной гибели при низких микромолярных концентрациях (с EC50 около 5 мкм) в острый миелобластный лейкоз клеточных линий и первичных образцов пациентов преимущественно за нормальной кроветворной клетки, и этот противоопухолевый эффект может быть согласована с добавлением цитарабин и даунорубицин (Шармин и соавт., 2010). Кроме того, следует подчеркнуть, что ивермектин ингибировал жизнеспособность клеток HeLa с помощью IC 50 значения 7,9 мкм и 5,8 мкм после 24 и 48 ч лечения, соответственно; применение Ив привело к остановке клеточного цикла в фазе G1/S, что частично объясняет подавленную пролиферацию ( Zhang et al., 2018).

Таким образом, несмотря на более чем 30-летний опыт использования ивермектина в ветеринарии и почти 30-летний опыт использования его в медицине человека, существует много вопросов для изучения его противоопухолевого потенциала. Тем не менее, ивермектин следует признать перспективным кандидатом для повторного применения в онкологии, так как он является опухоль-селективным агентом, который практически не вызывает побочных эффектов, а также доказал свою противоопухолевую активность в многочисленных доклинических исследованиях. Следует отметить, как in vitro, так и in vivo противоопухолевая активность ивермектина была достигнута в концентрациях, которые могут быть клинически достижимы на основании результатов фармакокинетических исследований, выполненных как у здоровых, так и у паразитарно-инфицированных пациентов. Поэтому, по нашему мнению, имеющиеся и дальнейшие сведения о противоопухолевой активности ивермектина должны позволить быстро перевести его в клинические испытания для онкологических больных.