В 1817 году британский врач Джеймс Паркинсон опубликовал книгу An Essay on the Shaking Palsy, в которой впервые описал случаи нейродегенеративного расстройства, известного сегодня как болезнь Паркинсона. На данный момент в мире ею страдает более 10 миллионов человек.
Характерный тремор у пациентов с этим заболеванием является результатом отмирания клеток мозга, контролирующих движения. На сегодняшний день методов лечения, способных остановить или замедлить гибель этих клеток, не существует.
Более десяти лет наша лаборатория изучает роль митохондрий - энергетических установок, обеспечивающих работу клеток - в развитии болезни Паркинсона. Наши исследования позволили выявить ключевой белок, работа с которым может привести к выработке методов лечения болезни Паркинсона и других заболеваний мозга.
Динамика митохондрий и нейродегенерация
В отличие от настоящих электростанций, размер и расположение которых заданы, митохондрии в организме человека подвижны. Они постоянно меняют свои размеры, количество и местоположение, перемещаясь между различными частями клеток для удовлетворения их потребностей. Такая динамика митохондрий жизненно важна не только для их функционирования, но и для общего здоровья человека.
Клетка любой ткани подобна фабрике: несколько отделов должны слаженно взаимодействовать друг с другом для обеспечения бесперебойной работы. Из-за столь тесной связи нарушение динамики митохондрий может вызвать эффект домино во всех отделах и наоборот. Многочисленные сбои в разных частях клетки в конечном итоге приводят к ее гибели.
Новые исследования связывают разбалансировку митохондриальных процессов с различными нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона.
В случае многих нейродегенеративных заболеваний определенные факторы, такие как токсичные белки и нейротоксины из окружающей среды, нарушают гармонию слияния и деления митохондрий.
Кроме того, сбой динамики митохондрий нарушает процессы очистки и переработки отходов в клетке, что приводит к накоплению токсичных белков, образующихся внутри клетки. При болезни Паркинсона наличие подобных токсичных белковых накоплений является отличительной чертой данного заболевания.
Митохондрии и лечение болезни Паркинсона
Наша научная группа предположила, что восстановление функции митохондрий путем воздействия на их динамику может защитить клетки от дисфункции нейронов и гибели.
В попытке восстановить функциональность митохондрий при болезни Паркинсона мы выбрали в качестве мишени ключевой белок, контролирующий их динамику, dynamin-related protein 1 или Drp1.
Естественно присутствуя в клетках, он перемещается в митохондрии во время их деления, чтобы обеспечить их подвижность и проконтролировать качество. Слишком высокая активность Drp1 вызывает чрезмерное деление, что приводит к фрагментации митохондрий и нарушению их работы.
Присоединяйтесь к нам в Телеграм!
Используя различные лабораторные модели болезни Паркинсона, включая культуры клеток нейронов, а также крыс и мышей, мы обнаружили, что присутствие токсинов из окружающей среды и токсичных белков, связанных с болезнью Паркинсона, приводит к фрагментации и нарушению функционирования митохондрий.
Их присутствие также совпадало с накоплением тех же токсичных белков, что ухудшало состояние клеток нейронов, пока они в конце концов не начинали умирать. Мы наблюдали изменения в поведении крыс, говорившие о нарушении двигательных паттернов.
Ослабив активность Drp1, мы смогли восстановить нормальную активность митохондрий, что повлекло за собой возобновление нормального функционирования нейронов.
В ходе экспериментов в 2024 году мы обнаружили дополнительные эффекты манипуляции с Drp1.
Мы подвергли клетки нейронов воздействию марганца, тяжелого металла, связанного с нейродегенерацией и повышенным риском развития паркинсонизма.
Удивительно, но обнаружилось, что марганец более вреден для системы переработки отходов клетки, чем для ее митохондрий, вызывая накопление токсичных белков до того, как митохондрии теряют функциональность. Подавление же Drp1 приводило систему переработки отходов в действие - очищению клетки от токсичных белков - несмотря на присутствие марганца.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что подавление Drp1 в различных направлениях способно защитить клетки от дегенерации. Сейчас мы выявили несколько одобренных FDA соединений, нацеленных на Drp1, и тестируем их в качестве возможного инструмента лечения болезни Паркинсона.
Авторы: Rebecca Zhangqiuzi Fan и Kim Tieu
Перевод: Виктор Трибунский
Источник
