В клетках сердца с дефицитом PITX2 митохондрии работают неэффективно. Это приводит к развитию мерцательной аритмии у носителей соответствующих генетических вариантов.
Фибрилляция предсердий (ФП) является распространенным явлением. Болезнь, при которой наблюдается генетически обусловленная рецидивирующая ФП, называется семейной мерцательной аритмией. Данное заболевание потенциально смертельно, поэтому необходимы более совершенные методы его профилактики и лечения.
На данный момент уже установлено более 100 генов, причастных к развитию ФП, но постоянно ведется поиск новых. Довольно перспективным является локус q25 на хромосоме 4, в районе гена PITX2, кодирующего фактор транскрипции. В сердце взрослого человека экспрессия PITX2 ограничена кардиомиоцитами левого предсердия.
Для того, чтобы изучить PITX2-зависимые процессы у пациентов с ФП, из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток исследователями были получены культуры PITX2-дефицитных и нормальных предсердных кардиомиоцитов. Также были подробно проанализированы морфология и транскрипционные профили кардиомиоцитов левого предсердия у 42 пациентов с ФП и у 43 человек с нормальным синусовым ритмом.
Клетки с дефицитом PITX2 оказались короче нормальных, с менее организованным клеточным скелетом. Среди них гораздо чаще встречаются моноядерные экземпляры. Но самое главное, кардиомиоциты с дефицитом PITX2 имеют довольно мелкие митохондрии, функционирующие неоптимально, из-за чего клеточное дыхание смещается в сторону гликолиза.
В норме кардиомиоциты в состоянии покоя в качестве основного источника энергии используют свободные жирные кислоты. При нагрузке они активно потребляют глюкозу, для чего требуется большее количество кислорода. В случае дефицита PITX2 при попытке использовать глюкозу митохондрии сталкиваются с невозможностью адекватного получения энергии, снижается митохондриальное дыхание. Схожие процессы наблюдаются и при кислородном голодании.
Нарушение функции митохондрий, приводящее к снижению производства АТФ (молекулы-энергоносителя), является важным фактором сердечной недостаточности. Стресс, который испытывают при этом кардиомиоциты, приводит к увеличению частоты спонтанных сокращений и развитию ФП. Также удалось выяснить, что экспрессия PITX2 в левом предсердии человека может изменяться не только за счет мутаций в этом гене, но и при нарушении функции генов COX7C и FOXO1.
Результаты данного исследования могут поспособствовать появлению новых методов лечения мерцательной аритмии, направленных на улучшение выработки энергии в клетках сердца, особенно у пациентов с дефицитом PITX2.
Источник: Reyat J.S. et al. PITX2 deficiency leads to atrial mitochondrial dysfunction. Cardiovascular Research (2024). DOI: 10.1093/cvr/cvae169
