Онкологические заболевания – это настоящий вызов современности: уникальные в своем разнообразии и сложности, они продолжают оставаться одной из ведущих причин смертности. Число случаев заболевания раком растет, в том числе и из-за общего старения населения мира. С возрастом наши клетки накапливают генетические ошибки, что приводит к геномной нестабильности – прямой дороге к раку.
Но не всё так пессимистично: увеличение заболеваемости раком частично связано и с улучшением его диагностики – мы всего лишь стали чаще и точнее выявлять рак на ранних стадиях. Это в свою очередь открывает новые перспективы для лечения рака и дает надежду на победу над этим недугом. Борьба продолжается, и каждое открытие ученых приближает нас к моменту, когда рак перестанет быть приговором.
В этой статье мы поговорим о том, какие существуют методы генной и клеточной терапии рака!
На данный момент существует множество подходов в лечении онкологических заболеваний. Это и лучевая терапия, и химиотерапия. И хирургическое удаление опухолей, конечно. Потом были разработаны (и продолжают разрабатываться) таргетные препараты! Которые, между прочим, обладают большим потенциалом и вообще являются отличным решением, однако и у всего есть свои нюансы. Обл всем этом на нашем сайте есть много разных статей, мы привели для вас ссылки! Сегодня же мы фокусируемся именно на генных и клеточных технологиях.
Обсуждая их, следует, конечно, узнать подробнее об этапах опухолевого перерождения. И тут мы обращаем внимание на довольно очевидную вещь ─ чем больше мутаций, тем выше его риск.
Эти мутации могут наследоваться или приобретаться вследствие ошибок копирования ДНК или под действием мутагенов. Возрастающая нестабильность генома в какой-то момент просто обрушивает защитные системы клетки.
Мутации в некоторых генах — протоонкогенах — запускают канцерогенез напрямую, инициируя неконтролируемое деление; практически тот же эффект могут дать мутации в генах — супрессорах опухолей (в норме подавляющих чрезмерный рост клеток).
В итоге в клетках появляются мутантные белки, запускающие аномально активированные молекулярные каскады, которые дают старт взрывному росту клеток. Если совсем просто — клетки «теряют тормоза»: делятся бесконтрольно, продолжая злокачественно перерождаться и образуя тем самым опухоль.
А теперь переходим к главному!
Генная терапия рака — это манипуляция генами с целью лечения онкологических заболеваний.
Существует пять основных подходов к генной терапии рака.
Суицидальная терапия.
В раковую клетку доставляется ген фермента, который превращает пролекарство в токсичное лекарство.
Например, терапия с помощью тимидинкиназы (TK) вируса простого герпеса HSV (Herpes Simplex Virus). C помощью какого-либо вирусного вектора ген HSV-TK доставляется в клетки (в идеале — только в опухолевые), затем пациент получает относительно нетоксичный препарат ганцикловир, который под воздействием HSV-TK превращается в вещество ганцикловир-фосфат, а внутриклеточные ферменты клетки фосфорилируют его до ганцикловир-трифосфата, который токсичен благодаря связыванию с ДНК, и при этом не выходит из клетки. К сожалению даже такой элегантный способ (а перепробовали много вирусов и комбинаций) не показал эффективности и безопасности, достаточной для одобрения в качестве препарата для лечения.
Однако, несмотря на многочисленные провалы, до сих пор остается надежда, что какой-то из подходов всё же сработает. Вирусы предоставляют широкие возможности для гибкой настройки того, какие ткани заражать, что в них экспрессировать, и по мере накопления знаний и клинических данных успех вполне вероятен.
Активация генов онкосупрессоров. Ингибирование клеточного цикла или стимуляция смерти клетки с помощью доставки гена опухолевого супрессора в раковую клетку.
Выше мы уже наблюдали, что поломка генов онкосупрессоров ведет к опухолевому росту. Одним из таких генов является ген p53. И совершенно очевидно, что он может быть тем самым ключиком к лечению опухолей.
Так, например, принцип действия китайского противоракового препарата Гендицина ─ доставка в клетку функциональной копии p53 при помощи аденовирусного вектора. По идее, если такой носитель попадет в нормальную клетку, это ей не повредит: активность p53 там особо ни к чему (у нее нет триггерных генетических повреждений). А вот если p53 окажется в раковой клетке, она должна бы умереть. Теоретически это должно ликвидировать опухоль, направив организм на путь выздоровления, — идея прекрасная, но, как быстро выяснилось, «гладко было лишь на бумаге». Дело в том, что мы до сих пор не имеем доказанной эффективности данного препарата.
Иммунотерапия. Генетические манипуляции с клетками иммунной системы с целью заставить их эффективно уничтожать раковые клетки.
Это, конечно, CAR-T, TCR-T и другие похожие разработки. Самые успешные на данный момент!
Нашу собственную иммунную систему можно нацелить на борьбу с раком. Например,
1. Взять у ракового больного его же собственные лимфоциты.
2. Изолировать их в лабораторных условиях.
3. Модифицировать генетически, снабдив особым рецептором, позволяющим распознавать те раковые клетки, что нашли у пациента.
4. Вернуть их пациенту обратно, в организме которого вот эти «генные мутанты» будут искать уже собственно опухолевые бласты, прицельно их уничтожая.
Ингибирование активации онкогена. Ингибирование экспрессии онкогенов путем воздействия на них miRNA, антисенсами (ASO) или другими способами.
Огромным успехом для РНК-области стали вакцины против COVID-19 (да, те самые!), разработанные компаниями Moderna и BioNTech/Pfizer. Сейчас активно изучается РНК-препарат для лечения меланомы. Как и в случае ковидной вакцины, препарат представляет собой РНК, упакованную в липидные наночастицы. В состав противоракового препарата входят РНК, кодирующие индивидуальные неоантигены пациента. То есть для того, чтобы получить такой препарат, надо сначала взять у пациента биопсию, отсеквенировать опухолевые клетки, чтобы определить их неоантигенный состав, выбрать до 34 лучших неоантигенов и синтезировать их мРНК.
И результаты очень неплохие, ждем!
Антиангиогенная генотерапия. Ингибируя синтез раковыми клетками факторов роста сосудов, можно попытаться лишить опухоль питательных веществ и вызвать ее регрессию.
Например, анти-VEGF терапия — это метод лечения, направленный на ингибирование васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), который играет ключевую роль в образовании и проникновении в опухоль новых сосудов. Один из подходов к такому лечению — использование антитела бевацизумаб, которое применяется в качестве ингибитора VEGF.
Конечно, мы не можем говорить о том, какие препараты нужно использовать, если вы или ваши близкие столкнулись с раком. Однако, мы лишь хотим показать вам, что работы в этой области ведутся постоянно! Человечество накопило очень много знаний о том, как функционируют клетки. И наступит день, когда нам не придется писать подобные статьи!
Более подробно о генной и клеточной терапии читайте на нашем сайте!
