Ученые раскрыли молекулярный механизм и идентифицировали гены, лежащие в основе процесса формирования памяти. Это открытие может послужить основой для разработки методов лечения нейродегенеративных заболеваний.
Мозг — самый жирный орган в организме, 60 % его веса составляют липиды. Жирные кислоты являются строительными блоками липидов. На данный момент не является секретом тот факт, что изменения липидного ландшафта мозга играют роль в синаптической пластичности. Динамическая регуляция этого процесса обеспечивается посредством скоординированной активности фосфолипаз и других ферментов. Так, при спастической параплегии, называемой также болезнью Штрюмпеля — Лорена, мутация в гене DDHD2, кодирующем одну из фосфолипаз семейства A1 (PLA1), приводит к нарушению нервно-мышечного взаимодействия, а также аутизму, шизофрении и умственной отсталости. К сожалению, молекулярные механизмы, с помощью которых фосфолипазы влияют на липидный ландшафт, опосредуя синаптическую пластичность, способствующую формированию памяти, неизвестны. Также пока не ясно, как именно происходят взаимодействия между липидами и специфическими белками в синапсе. Мутации в генах PLA1 и STXBP1 снижают уровень свободных жирных кислот (СЖК) и способствуют неврологическим расстройствам. С появлением объективных липидомных подходов было показано, что роль членов семейства PLA1 в запоминании реализуется посредством производства насыщенных СЖК при взаимодействии с STXBP1. STXBP1 является основным DDHD2-связывающим белком нейронов и контролирует транспорт фосфолипазы к плазматической мембране. Интересно, что нейроглия, хоть и участвует в метаболизме липидов в мозге, не задействована в формировании пула СЖК, управляющих памятью.
Чтобы исследовать роль DDHD2 в обеспечении синаптической пластичности и формировании памяти, ученые использовали мышиную модель болезни Штрюмпеля — Лорена с нокаутом DDHD2. Они отслеживали появление и прогрессирование неврологических и когнитивных нарушений на протяжении всей жизни животных. Отсутствие DDHD2 вызывает прогрессирующее снижение пространственной памяти, двигательных функций и исследовательского поведения. Было отмечено, что уровень насыщенных СЖК у мышей с дефектным геном DDHD2 был значительно ниже, чем у контрольных мышей, еще до того, как их память ухудшалась. Более того, нокаут STXBP1 тоже снижал базальные уровни СЖК. Это свидетельствует о том, что фосфолипаза DDHD2 и жирные кислоты, которые она высвобождает, играют ключевую роль в формировании памяти. Взаимодействие между белками STXBP1 и DDHD2 имеет решающее значение для антероградного транспорта.
Это исследование расширяет наши представления о молекулярных путях, вовлеченных в развитие нейродегенеративных заболеваний. В будущем DDHD2 может стать важной фармакологической мишенью для нормализации уровней насыщенных СЖК при старении и деменции.
Источник: Akefe I.O. et al. The DDHD2-STXBP1 interaction mediates long-term memory via generation of saturated free fatty acids. The EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-024-00030-7