Мужчина и женщина разные, отличаются. Люблю это говорить. Разница не обошла и иммунную систему.
На это есть конкретные причины:
- Х и Y хромосомы несут в себе гены, окторые очень важны иммунной системе. У женщины как мы помним 2Х хромосомы, у мужчина ХY. Экспрессия генов будет разная.
- Стероидные гормоны и их разное влияние у мужчины и женщины на экспрессию генов в иммунных клетках
- Эпигенетическая регуляция генов (настройки, кто включен, кто выключен), тоже в виду стероидных гормонов.
Эти различия оказывают значимое влияние не только в покое, но и во время болезней, что было показано не раз, самый красноречивый пример аутоиммунные болезни, которым подвержены больше женщины. Вплоть до разного ответа на лечение препаратами иммунной терапии или вакцинации.
Разные Хромосомы или женщина-мозаика
Женский организм это ХХ хромосома, одна получена от папы, другая от мамы. Но по итогу, чтобы уравновесить с мужской частью (у которой ХY, нет второй копии Х хромосомы), одна из женских Х хромосом выключается в каждой клетке женского организма, рандомно, таким образом у м и ж по одной копии генов Х хромосомы на клетку. "Доза" генов Х-хромосомы идентичная между м и ж. Вот этот механизм дает самкам преимущества. Например, мутации в одной Х-хромосоме затрагивают только половину клеток самки, а у самца - все клетки. Женщина как мозаика, в каждой клетке организма инактивирована либо Х хромосома от отца, либо от матери. Это еще и приводит к аллельному разнообразию, а значит может влиять на иммунные реакции.
Анализ экспрессии генов в иммунных клетках мужчин и женщин выявил различия в экспрессии 1875 транскриптов (мРНК), кодирующих 1553 уникальных белка и 196 длинных некодирующих РНК. 7% из них на половых хромосомах.
Х-хромосома содержит множество генов, связанных с иммунной системой, включая Toll-like receptor 7 (TLR7), IRAK1, FOXP3 и CD40L. TLR7 один из важнейших сенсоров, сигнализирующих о присутствии вирусной РНК в организме. Именно TLR7 активирует сарсков2, и далее запускается реакция активации всех иммунных звеньев. FOXP3 это важнейший фактор транскрипции регуляторных Т лимфоцитов. Без этих лимфоцитов иммунная система бы переубивала все на свете. А Т регуляторы не могут без FOXP3. Он им там внутри все регулирует, чтобы они были вот такие регуляторные.
НО!
Некоторые из этих генов у мышей и людей не подвергаются Х-инактивации в некоторых клетках. Например этот самый ген TLR7. В-лимфоциты женщин экспрессируют более высокий уровень Х-гена TLR7, чем В-лимофоциты мужчин. Такая более высокая экспрессия TLR7 в женских В-лимфоцитах связана с усиленным ответом антител, что предрасполагает самок к некоторым аутоиммунным заболеваниям.
И наоборот, пагубные мутации в TLR7, которые наблюдаются только у мужчин (у женщин даже если в одной хромосоме мутация, есть вторая Х хромосома), связаны с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям, включая сарсков2.
Половые гормоны
Исследования на кастрированных или грызунах без яичников, четко показали, что половые гормоны являются основными регуляторами половых различий в иммунных реакциях. Иммунные клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета имеют рецепторы и к андрогенам, и к экстрогенам. И конечно влияние половых стероидов на иммунную функцию зависит от концентрации конкретного гормона и количестве рецепторов к нему на иммунных клетках.
Вы можете на графиках изучить колебания половых гормонов в разные периоды жизни:
Также на картинке пример разницы в действии андрогеновых и эстрогеновых рецепторов- гормонов на примере респираторной патологии:
Влияние половых гормонов обширно на каждую клетку иммунной системы, потому что все они имеют рецепторы к ним. Рецепторы к половым гормонам- ядерные, они находятся внутри клеток, а еще точнее- внутри ядра. Половые гормоны напрямую регулируют считку генов в днк, блокируя и активируя их.
Не буду расписывать действие на каждый тип клеток, приведу пример в виде Т лимфоцитов, они из основных клеток иммунной системы, во всех видах иммунной защиты:
- Эстрогены усиливают и способствуют генерации Th17 лимфоцитов, важных воспалительных клеток при множестве аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Андрогены же в свою очередь блокируют Th17 иммунные реакции, также блокируют Th2 иммунный ответ ( аллергический), блокируют память Th2 лимфоцитов ( мужчины меньше болеют аллерго заболеваниями). ТАкже андрогены в принципе блокируют образование лимфоцитов, а также способствуют генерации Т регуляторов. Прогестерон тоже блокирует Т лимфоциты, способствует генезу Т регуляторов, а также поддерживает Th2 ответ, блокируя Th17.
- С другой стороны, андрогены НЕ способствуют образованию антител, иммунная система более спокойная, реагирует менее ярко. Ответ на вакцины тоже более спокойный, и при 37,5 они уже при смерти.
В общем и целом можно сказать, что эстрогены- радостно за воспаление, а андрогены радостно против. Не нужно думать, что быть против воспаления– это очень хорошо. При том же ответе на вакцины, при борьбе с инфекционными заболеваниями или опухолями– это не всегда на руку.
Инфекционные болезни и половые различия
Отмечено не мало инфекций с неранвым арспределением м и ж по разным параметрам. Самое последнее и наболевшее- ковид. Глобально и мужчины и женщины заболевают одинаково, однако тяжелые исходы заболевания, включая госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии и смерть, чаще встречались у мужчин. Аналогично было и с MERS и SARS ранее.
Распространенность инфекции среди взрослых мужчин выше, чем среди женщин, для вируса Денге, хантавирусов и вирусов гепатита В и С. Стоит учитывать, что поведенческое или профессиональное воздействие может способствовать половым различиям в инфицировании этими вирусами. А биологические факторы определяют тяжесть течения инфекции, особенно это актуально на эпштейн барр, гепатитов В и С, последние 2 особенно неблагоприятны у мужчин. А вот хантавирусы, HSV2, ВИЧ, грипп тип А и вирус кори вызывают более тяжелые заболевания у женщин, мужчины страдают меньше.
Грипп на предмет пола исследовали на мышах. Было показано, что летальная доза вирусов гриппа H1N1 или H3N2, необходимая для гибели 50% мышей, у самок значительно ниже, чем у самцов, несмотря на сходные легочные вирусные нагрузки и вирусный клиренс во время инфекции. Также у взрослых самок мышей при заражении различными штаммами гриппа наблюдается более обширное воспаление легких и более тяжелые исходы по сравнению с самцами, несмотря на одинаковые титры вирусов. У взрослых мышей-самцов не только меньше воспаление легких, но и поврежденная легочная ткань восстанавливается быстрее, чем у самок. Половые стероиды оказывают важное иммуномодулирующее действие на легкие и дыхательные пути. Экзогенное лечение P4 или синтетической формой прогестина, содержащейся в контрацептивах, ослабляет воспаление легких и ускоряет восстановление тканей после заражения. Эстрадиол защищает женщин от тяжелой гриппозной-инфекции, ослабляя воспаление, способствуя привлечению нейтрофилов и вирусспецифических CD8+ T-клеток в легкие и повышая общую толерантность. Тестостерон, который также обладает широким противовоспалительным действием, защищает самцов мышей от тяжелой формы инфекции, усиливая сократительную фазу иммунного ответа в легких после клиренса вируса. Снижение концентрации тестостерона - как следствие гонадэктомии или старения - ассоциируется с усилением легочного воспаления, заболеваемостью и смертностью от IAV-инфекции, по крайней мере, у мышей.
Аутоиммунные болезни
Порядка 80% больных аутоиммунными заболеваниями- женщины. И это перекрывает любые страдания мужчин при 37,5. Красная волчанка встречается у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. Рассеянный склероз также характерен больше женскому полу, но разница тут с мужчинами в разы меньше.
Некоторые аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет 1-го типа, поражают мужчин и женщин в равной степени.
Диабет 1 типа и рассеянный склероз являются классическими аутоиммунными заболеваниями, опосредованными Т-лимфоцитами, которые поражают β-клетки поджелудочной железы и миелин центральной нервной системы, соответственно. Эти заболевания конечно связаны с HLA, а также имеют общие гены повышенных рисков развития заболевания. Эти гены участвуют в гомеостазе и регуляции Т лимфоцитов: рецепторы к ИЛ2 и ИЛ7- IL2RA, IL7RA, а также CD226 и PTPN22. несмотря на это, на общие гены риска, РС у женщин чаще, а СД1 типа одинаково между м и ж. ученые предполагают, что так получается, потому что СД1 типа как правило начинается ДО полового созревания ( м и ж равны), а РС после.
Половые стероиды влияют на прогрессирование Т-клеточно-опосредованных аутоиммунных заболеваний и это было доказано. Исследования показали, что кастрация самцов ускоряет, а лечение кастрированных самцов андрогенами защищает их от этих заболеваний ( Т-опосредованных).
С волчанкой другая ситуация, ее появление в тени (антиядерные антитела) еще до пубертата, что позволяет думать о прямой вовлеченности генов, что расположены на Х хромосомах. Плюс мужчины ХХY подвержены волчанке еще больше, чем женщина ХХ, а женщина Х0 имеет намного меньше рисков волчанки, чем опять же женщина ХХ. Словом волчанка и Х хромосома сцепоены в одну связку. Половые стероиды усиливают заболевание. У мышей, предрасположенных к волчанке, андрогены ограничивают развитие аутоиммунитета, в то время как лечение эстрогенами способствует развитию заболевания. Прием оральных контрацептивов в ряде исследований был связан с повышением риска развития заболевания, но не вызывал вспышек заболевания у больных с установленным диагнозом уже. Напротив, беременность, связанная с повышением уровня циркулирующих эстрогенов, вызывает обострение волчанки. E2 способствует развитию ключевых механизмов заболевания, увеличивая продукцию интерферона альфа плазмацитоидными дендритными клетками.
Половые стероиды играют доминирующую роль в модуляции половых различий при Т-клеточно-опосредованных аутоиммунных заболеваниях, проявляющихся после полового созревания; однако имеются также данные, свидетельствующие о том, что дозировка генов Х-хромосомы модулирует развитие системного аутоиммунитета.
Кто хочет почитать подробнее, про каждый тип клеток, добро пожаловать вот сюда.
