Учёные обнаружили молекулярные механизмы влияния десятков генов на формирование нарушений нервно-психического развития, в том числе аутизма, что поможет в разработке новых лекарственных препаратов. В данном исследовании был применён метод редактирования генов CRISPR. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Примерно 11% генов, связанных с нарушениями нервно-психического развития, влияют на структуру и функции интернейронов головного мозга, которые участвуют в регуляции реакций возбуждения и торможения.
«Нам удалось идентифицировать 46 генов, мутации которых оказывают негативное воздействие на интернейроны (это более 10% всех известных генов, связанных с расстройствами нервно-психического развития). А изменение функционирования интернейронов приводит к неадекватному торможению возбуждающих корковых нейронов», – говорит Серджиу Пашка (Sergiu Pasca), PhD, профессор Стэнфордского университета (Stanford University).
Многие нервно-психические нарушения, в том числе расстройства аутистического спектра, связаны с аномальным развитием корковых интернейронов. Учёные выяснили, какое воздействие гены оказывают на их формирование и миграцию и как это влияет на возникновение заболеваний.
Исследование проводилось на индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, были воссозданы клеточные органоиды и ткани нервной системы, близкие к человеческим. Учёные сымитировали субпаллиальную и кортикальную области и проанализировали их взаимодействие.
В субпаллиальной области происходит закладка интернейронов во время эмбрионального развития. Далее они мигрируют в кору головного мозга, где соединяются с возбуждающими нейронами, которые способны активировать другие нервные клетки. Тормозные и возбуждающие нейроны образуют особые функциональные связи, генерирующие сложные сигналы.
Сначала учёные проанализировали 661 ген, который влияет на развитие нервной системы, далее было выделено 425 генов, наиболее активно экспрессирующихся в интернейронах. Затем команда применила технологию редактирования генов CRISPR с флуоресцентной маркировкой: функциональный скрининг позволил обозначить 13 генов-кандидатов, включая CSDE1 и SMAD4, мутации которых связаны с нарушениями формирования интернейронов. Также было обнаружено 33 гена, влияющих на процесс миграции интернейронов, например, гены, связанные с формированием цитоскелета, и ген LNPK, который кодирует синтез белка, стабилизирующего эндоплазматический ретикулум. Оказалось, что делеции в гене LNPK приводят к изменению конфигурации эндоплазматического ретикулума до этапа ядерной транслокации, что нарушает процесс миграции интернейронов.
«Данное исследование показало, как картирование генов, связанных с нарушениями нервно-психического развития, позволяет изучать стадии развития человеческого мозга и выявлять молекулярные и клеточные особенности различных патологических состояний. Такой подход даст возможность разработать новые терапевтические тактики», – пишут исследователи.
Источник: insideprecisionmedicine.com
