Рак молочной железы в целом лечится неплохо, пока дело не доходит до метастатической стадии, когда многие опухоли становятся невосприимчивы к лечению.
Особенно тяжело дело обстоит с так называемым «трижды негативным» раком молочной железы, при котором в раковых клетках отсутствуют три рецептора: эстрогена, прогестерона и HER2 (человеческого эпидермального фактора роста). Лекарствам при этом буквально не за что зацепиться, а раковые клетки продолжают выживать и делиться. Остаются только очень неспецифичные опции радио- и химиотерапии, которые не слишком-то помогают.
Лекарство, действующее на рецептор HER2, известно многим — это антитело Герцептин (трастузумаб), впервые одобренное в США в 1998 году. В 2010 годах было выпущено ещё несколько улучшенных анти-HER2 антител и конъюгатов антител с лекарствами. Однако если этого рецептора у пациентки мало или совсем нет, такие средства не применяли, потому что не ожидали эффективности. И вот одно из них, Enhertu (Daichi Sankyo/Astra Zeneca), попробовали применить у женщин с низкой экспрессией HER2 — и оно сработало! Медианная выживаемость пациенток, получавших Enhertu, оказалась 23,4 месяца по сравнению с 16,8 месяцев в контрольной группе, что соответствует снижению риска смерти на 36%. К тому же, нежелательных явлений в группе Enhertu было меньше, потому что пациентки не получали химиотерапию.
Откуда такая эффективность? Дело в том, что обычные антитела связываются с рецептором HER2 и блокируют его, но раковая клетка при этом может и не умереть. А вот конъюгат антитела с лекарством, такой как Enhertu, связывается с клеткой и доставляет внутрь токсин, который приводит к её гибели.
Новый результат меняет парадигму лечения метастатического рака молочной железы. Раньше при HER2-положительном статусе пациентку лечили анти-HER2-антителами, а при HER2-отрицательном такой опции не было. Теперь стало ясно, что нужно вводить новый статус HER2-low, при котором давать Enhertu, а это сильно расширяет число женщин, которым будет показана таргетная терапия. Enhertu и другие подобные препараты сейчас исследуются у пациенток с ещё более низкой экспрессией HER2, так что возможны дальнейшие успехи.
Вирус-«компьютер» убивает рак (у мышей)
Таких мишеней, как HER2, чтобы их было мало на здоровых клетках и много на раковых, немного. Часто случается так, что лекарство слишком сильно влияет на здоровые клетки и найти подходящую дозу, которая бы не слишком вредила, не удается.
Было бы здорово, если бы лекарство могло «отличать» раковые клетки от нормальных со специфичностью, близкой к 100%. Учёные смогли приблизиться к этой заветной цели с помощью вирусов с программируемыми генными последовательностями. Их можно настраивать на несколько мишеней, чтобы под критерии уничтожения подходили раковые клетки, но не подходили нормальные.
В нынешней версии вируса два логических компонента — «И» и «НЕ». Иными словами, вирус может убить клетку, только если та содержит сигнал x И сигнал y, но НЕ сигнал z. Сигналами при этом могут выступать белки, мРНК, пептиды и другие внутриклеточные молекулы, включая ранее недоступные для воздействия. В данном случае в качестве вируса исследователи взяли аденоассоциированный вирус (AAV, он уже применяется для генной терапии редких заболеваний), а в качестве заболевания — рак печени. Разумный выбор, учитывая, что этот вирус предпочитает заражать именно печень. Далее, в качестве сигналов x и y выбрали транскрипционные факторы (белки, управляющие транскрипцией, то есть синтезом РНК на матрице ДНК), специфичные для рака печени. А в качестве сигнала z — микро-РНК, которая есть в здоровых клетках печени, но в раковых почти отсутствует.
Использование «НЕ»-сигнала — это интересный ход, учитывая, что все предыдущие методы терапии направлены на то, что ЕСТЬ в раковых клетках, а не на то, чего в них НЕТ.
Из этих логических элементов была собрана генная конструкция, которую упаковали в AAV (её пришлось минималистически оптимизировать, прямо как компьютерный код на древних компьютерах, потому что ёмкость вируса ограничена). Когда эту конструкцию вводят мышам с опухолью печени, вирус заражает преимущественно клетки печени, в том числе раковые, но только в раковых клетках логическая схема срабатывает и запускает производство белка HSV-TK. Если таким мышам дать ганцикловир, то клетки, производящие HSV-TK, превращают его в токсичный препарат и размер опухоли снижается.
Прежде чем перейти к тестированию новой технологии на людях, надо преодолеть ещё долгий путь. Эксперимент проведён на мышах без иммунной системы, поэтому иммунитет против вируса не изучался. И вообще, может оказаться, что конкретные конструкции, сработавшие у мышей, непригодны для человека. Но нет сомнений, что концептуально логические переключатели, учитывающие клеточные особенности, — важный инструмент будущих средств терапии.
Новый тип иммуноонкологического лекарства уже на рынке
Иммуноонкология переживает бурный расцвет: чуть ли не каждый год регистрируются новые препараты, воздействующие прямо или косвенно на иммунную систему с целью борьбы с опухолями. Однако мы ещё плохо понимаем детали сложнейших механизмов взаимодействия опухоли и иммунитета, поэтому каждый принципиально новый подход в этой области, доказавший свою эффективность, становится важным событием.
Одобрение препарата tebentafusp компании Immunocore стало такой вехой, потому что это первый пример терапии, направленной на белки HLA на поверхности злокачественных клеток, да ещё для лечения страшной, хоть и редкой болезни — меланомы глаза. Это онкозаболевание часто протекает бессимптомно, но в редких случаях даёт метастазы в печень и головной мозг, и тогда от неё нет эффективного лечения.
Tebentafusp — первая одобренная таргетная терапия метатстической увеальной меланомы. Это белковый продукт, состоящий из двух частей: антительного фрагмента против Т-клеточного белка CD3 и внеклеточной части Т-клеточного рецептора (TCR), специфичного против комплекса HLA — фрагмент gp100. Злокачественные клетки, как и большинство других клеток организма, выставляют на поверхности фрагменты своих внутриклеточных белков (в комплексе с белком HLA), чтобы иммунная система могла их «проверить» и убедиться, что клетка в порядке. В противном случае клетке отдается приказ самоуничтожиться (это называется апоптоз). Раковые клетки избегают апоптоза, но многие из них все равно несут на поверхности фрагменты (в данном случае был выбран специфичный для меланом белок gp100), по которым их можно распознать, однако иммунная система больного не в состоянии с ним справиться. Когда исследователи разведали детали этих процессов, им пришла в голову идея помочь иммунной системе. Tebentafusp это и делает: одним своим «концом» он связывается с Т-клетками и активирует их, а другим — связывается с раковой клеткой. Активированная Т-клетка, сблизившись с раковой, убивает её (см. видео).
В сравнительном исследовании фазы 3, куда включались люди, уже безуспешно прошедшие минимум один курс лечения нерезектабельной метастатической увеальной меланомы, медианная общая выживаемость в группе tebentafusp оказалась 21,7 мес. по сравнению с 16,0 мес. в контрольной группе, что соответствует снижению риска смерти на 49%.
Препарат подходит не всем, так как он специфичен к определённому типу HLA на раковых клетках (HLA-A*02:01); например, в США таких людей примерно 45%. Инструкция препарата содержит предупреждение о серьёзном нежелательном явлении — синдроме выброса цитокинов, но это обычное дело для иммуноонкологических препаратов, и врачи, как правило, умеют с ним справляться.
Есть надежда, что этот препарат — только первая ласточка в ряду подобных средств и появятся другие, нацеленные на новые мишени и новые показания.
Новая мишень для иммуноонкологии
Самый мощный рывок и самые крупные достижения иммуноонкологии начались в 2011 году, когда был зарегистрирован первый препарат из класса ингибиторов чекпойнта, о которых «XX2 век» много писал. Речь идёт об антителах против рецепторов на поверхности иммунных или раковых клеток, которые «мешают» иммунитету выполнять свои функции по уничтожению раковой опухоли. Тем самым эти антитела снимают «тормоза» с иммунной системы, и та во многих случаях оказывается способной справится с опухолью. Так, если раньше пациенты с метастатической меланомой или раком лёгких были практически обречены, то теперь 20—30% вылечиваются окончательно. И встаёт вопрос — как помочь остальным 70—80%?
Первая мишень этого типа, CTLA-4, в итоге оказалось не очень перспективной: наблюдались слишком большие нежелательные явления из-за избыточной активации иммунной системы. А вот антитела Опдиво (ниволумаб) и Китруда (пембролизумаб), направленные против PD-1, стали мегаблокбастерами и вошли в стандарты терапии ряда раков. Третья мишень — PD-L1, партнер PD-1 по связыванию, преимущественно экспрессирующаяся на раковых клетках, также оказалась перспективной. На этом до 2022 года арсенал мишеней исчерпывался — попытки создать антитела против других мишеней проваливались, как правило, из-за недостаточной эффективности. Так, уже в этом году провалились исследования антител против TIGIT, на которые возлагали большие надежды.
И вот — долгожданный успех. Антитело релатлимаб компании Bristol Myers Squibb против рецептора LAG-3 показало эффективность в сочетании с ниволумабом. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 10,12 мес. против 4,63 мес. в группе пациентов, получавших только ниволумаб. Данные многообещающие, и препарат был зарегистрирован FDA, но ему ещё предстоит доказать положительное влияние на общую выживаемость — пока показана только тенденция к снижению риска смерти на 20%.
Путь к воздействию на мишень LAG-3 не был коротким: как и другие рецепторы иммунного чекпойнта, этот был открыт в 1980-х годах и долго не привлекал особого внимания, но уже в 2001 году была основана компания для разработки лекарств против него. После ряда неудачных попыток стало понятно, что в одиночку блокада LAG-3 не работает, необходимо сочетание с анти-PD-1-антителом. Кстати, анти-CTLA-4-антитело тоже сочетают с блокадой PD-1, но такое сочетание вместе с ростом эффективности дает сильную токсичность, которую многие пациенты не переносят. В случае с LAG-3 оказалось, что сочетание с ниволумабом не намного токсичнее одного ниволумаба.
Учёные надеются, что подход окажется достаточно универсальным, и его удастся распространить и на другие опухоли — в случае CTLA-4 и PD-1 тоже всё начиналось с меланомы.
Автор обзора — Илья Ясный, XX2 ВЕК.
#лекарства #россия #лечениерака #биофарма2022
