Уральская научная школа физиологии, биомеханики и биофизики миокарда — одна из наиболее молодых и при этом наиболее залуженных научных школ, представленных в Уральском федеральном университете. Во Всемирный день кардиолога рассказываем о Владимире Мархасине — основателе школы, родоначальнике нового раздела в науке — биомеханики неоднородности миокарда, члене-корреспонденте РАН, Заслуженном деятеле науки РФ.
#100открытий
...И дух наш молод
Начало Уральской научной школе физиологии, биомеханики и биофизики миокарда было положено совместной увлеченностью Владимира Мархасина (1941-2015) и его друга и однокашника по Свердловскому государственному медицинскому институту Валерия Изакова (1941-1990) электрофизиологией сердечной мышцы, миокарда. Еще молодыми учеными Мархасин и Изаков одними из первых в Советском Союзе осваивали микроэлектронную технику и измеряли электрическую активность миокарда.
Исследования единомышленников продолжились в Институте профессиональных заболеваний (ныне — Медицинский научный центр Роспотребнадзора). В созданной ими лаборатории института коллеги занялись постижением биофизики и биомеханики миокарда. Выполняли первопроходческие экспериментальные исследования на мышечных препаратах: изучали механическую и электрическую активность мышц, механизмы возбуждения, сокращения и расслабления сердечной мышцы. А для этого самостоятельно разрабатывали новые методики и собственноручно изготавливали приборы и оборудование — моторы для управления движением мышц, измерительную технику и т. д.
На семинары и школы по биофизике, которые проводили в Свердловске признанные ученые-новаторы, блестящие лекторы Владимир Мархасин и Валерий Изаков, собирались специалисты со всей страны, не исключая самых видных.
Неоднородность как норма
Сам Владимир Семенович специализировался тогда на изучении процессов в патологическом миокарде— исследованиях молекулярно–клеточных механизмов нарушения электрической и сократительной функции миокарда у больных с врожденными и приобретенными пороками сердца. Итогом стала сформулированная Владимиром Мархасиным теория хронической сердечной недостаточности как адаптивно-патологического феномена.
«Изучая патологически измененный миокард, он обнаружил ярко выраженную неоднородность свойств препаратов. Именно тогда у Владимира Семеновича родилась гипотеза: неоднородность миокарда, в ее менее выраженном виде, является нормой и особым механизмом пластичности сердца», — рассказывает Ольга Соловьёва, директор Института иммунологии и физиологии УрО РАН, профессор кафедры вычислительной математики и компьютерных наук и кафедры экспериментальной физики УрФУ, заведующая университетской научной лабораторией «Математическое моделирование в физиологии и медицине с использованием суперкомпьютерных технологий», ученица и супруга Владимира Мархасина.
В чем заключается неоднородность миокарда? Сердце, объясняет Ольга Соловьёва, растет вместе с организмом. Сначала оно представляет собой лишь тонкостенную трубочку. По мере развития плода изменяется и структура сердца: орган становится более толстостенным, приобретает анатомическую сложность. Поэтому условия, в которых возбуждаются и сокращаются мышечные клетки различных регионов сердца — кардиомиоциты, различаются. Но поскольку сердце стремится осуществлять функцию прокачивания крови наиболее продуктивно, оно синхронизирует мышечное сокращение клеток. Клетки из разных отделов сердца адаптируются к различным механическим нагрузкам, которые динамически меняются в процессе последовательной электрической активации клеток во время распространения волны возбуждения, проходящей по сердцу. Например, процессы электромеханического сопряжения в клетках внутреннего слоя миокарда левого желудочка протекают медленнее, а во внешнем слое — быстрее. Зато активация и сокращение клеток внутри стенки желудочка начинаются раньше, а завершаются почти тогда же, что и у клеток снаружи стенки. Такая сложная кинематика стенки желудочка во время сократительного цикла обеспечивается организацией собственной функции клеток и их ансамбля, чтобы протолкнуть как можно больше крови.
Метод Мархасина
В 1980-90-е годы Владимир Мархасин совместно с коллегами приступил к проверке выдвинутой им гипотезы о роли неоднородности миокарда в специально разработанном физиологическом эксперименте, так называемым методом мышечных дуплетов. Метод заключался в том, чтобы проанализировать, как взаимодействуют два параллельно или последовательно соединенных участка сердечной мышцы (к примеру, на внутренней и внешней поверхности сердца или на его верхушке и в основании) и как взаимодействие этих элементов неоднородной системы сказывается на их собственной функции и функции всей сердечной системы. Для проведения экспериментов были созданы уникальные установки.
Влияние взаимодействия оказалось значительным. Метод дуплетов позволил выявить, описать и проанализировать неизвестный ранее класс электромеханических явлений, присущих неоднородному миокарду. Было найдено, что в норме электромеханическая неоднородность мышечных клеток сердца — кардиомиоцитов — является важным, ранее не учитывавшимся фактором оптимизации сократительной функции сердечной мышцы. При патологии же нарушения структуры неоднородности миокарда способны приводить к существенному снижению его механической функции и могут стать источником нарушений ритма.
Работы группы Мархасина-Изакова почти на 10 лет опередили волну интереса к неоднородности миокарда в западной науке.
В авангарде мировой науки
В конце 1980-х за экспериментальными работами последовала разработка одной из первых в Советском Союзе математической модели механической активности сердечной мышцы. На этом этапе к Владимиру Мархасину и Валерию Изакову присоединился один из их аспирантов Леонид Кацнельсон (ныне ведущий научный сотрудник Института иммунологи и физиологии УрО РАН, ведущий специалист научной лаборатории «Математическое моделирование в физиологии и медицине с использованием суперкомпьютерных технологий» УрФУ). Совместно они разработали модель мышечного сокращения, описавшую множественные тонкие нелинейные, прямые и обратные, связи в клеточных процессах — так называемые кооперативные механизмы регуляции сокращения сердечной мышцы. Такого уровня детализации описания процессов, протекающих в клетках сердечной мышцы, до тех пор во всем мире удавалось добиться немногим.
В свое время Мархасин и Изаков освоили программу первых двух базовых курсов на математико-механическом факультете Уральского госуниверситета. Позже эти знания послужили разработке модели и теоретическому осмыслению полученных благодаря ей сведений.
Закономерным итогом развития научной деятельности Владимира Мархасина и Валерия Изакова на этом этапе стала интегративная математическая модель регуляции возбуждения и сокращений сердечной мышцы, разработанная совместно с профессором Оксфордского университета Денисом Ноблом. Имена российских ученых прозвучали за рубежом.
Сердечных дел мастера
С конца 1980-х Владимир Мархасин связал свою профессиональную судьбу с Уральским отделением Академии наук. В Институте иммунологии и физиологии УрО РАН (до 2000 года — подразделение Института физиологии Коми Научного центра УрО РАН, затем — филиал Института экологии и генетики микроорганизмов Пермского НЦ) Владимир Семенович до последних дней жизни трудился научным руководителем созданной им единственной в России лаборатории математической физиологии. Лаборатория специализируется на создании математических моделей физиологии сердца.
В 2000-е под руководством Владимира Мархасина были разработаны дополнительные экспериментальные и теоретические методы исследования феномена неоднородности миокарда, открыт новый тип ауторегуляции электрической и механической функций сердечной мышцы.
«В продолжение метода мышечных дуплетов мы разработали математическую модель, которая описывала широкий класс экспериментальных данных. Созданный на этой основе виртуальный объект смог заменить реальные сердечные мышцы. Так у Владимира Семеновича возникла идея объединить виртуальный и живой объекты в гибридный мышечный дуплет, чтобы компьютерная программа, имитирующая функцию сердечной мышцы, через приборы в реальном времени подавала сигналы, управляющие сократительной активностью живой мышцы. Модель, в свою очередь, действует в зависимости от сигналов, поступающих к ней от живой мышцы. Обмен сигналами происходит так же, как в живой ткани», — описывает Ольга Соловьёва.
Применение модели сделало возможными наблюдения отклика системы на условия, которые раньше были экспериментально недоступны. Благодаря этому некоторые эффекты были сначала предсказаны в модели, а затем подтверждены в эксперименте.
Наука на службе людям
Изучение взаимодействия мышечных сегментов в дуплетах привело к множеству открытий. Так, были обнаружены явления подстройки сократительных свойств взаимодействующих друг с другом мышц, открыт ряд факторов, влияющих на характер подстройки. Найдены условия, когда взаимодействие улучшает или ухудшает работу сердечной системы (например, когда при патологии вследствие внутриклеточных изменений неоднородность усиливается и происходит дискоординация элементов системы). Также впервые обнаружен тонкий механизм влияния механических условий сокращения мышечных сегментов сердечной мышцы на их внутриклеточную кальциевую динамику.
С 2009 года Владимир Мархасин руководил инновационным проектом по разработке трехмерной реалистичной компьютерной модели сердца человека, «виртуального сердца». Результаты фундаментальных исследований лаборатории во главе с Мархасиным оказались чрезвычайно значимыми для медицинской науки и практики.
«Мы выполнили серию клинико-физиологических работ по оценке неоднородности динамики сердечной мышцы у пациентов с ишемической болезнью сердца, с трансплантированным сердцем. Было клинически показано, что неоднородность миокарда — нормальное, естественное явление, но у больных она выражена ярче. Открылась возможность использовать выводы, сделанные из наблюдений, в диагностике и прогнозировании состояний сердечной системы», — подчеркивает Ольга Соловьёва.
Эта новаторская работа мирового уровня способствовала развитию сотрудничества лаборатории математической физиологии Института иммунологии и физиологии (ИИФ) с ведущими исследовательскими организациями Российской академии наук, с Российским фондом фундаментальных исследований и Российским научным фондом, с научными центрами в США, Великобритании, Нидерландах, Германии, Франции, Японии, Новой Зеландии и других странах.
В единой связке с УрФУ
Имя и научная деятельность Владимира Мархасина тесно связаны с Уральским федеральным университетом. В юности студент Мархасин посещал знаменитые лекции и семинары выдающегося генетика Николая Тимофеева-Ресовского, который сотрудничал с Уральским госуниверситетом и воспитал нескольких крупных университетских исследователей. Молодым ученым Мархасин некоторое время трудился на биологическом факультете УрГУ. Наконец, в 2000-х он стал профессором университетской кафедры экспериментальной физики: преподавал, руководил дипломными работами, магистерской программой. При активном содействии Мархасина на физтехе открыли новую специальность — биомедицинская инженерия. Поэтому в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН работают многие выпускники физико-технологического института УрФУ.
Сам автор более 150 научных работ, включая 4 монографии, главы в многотомных руководствах по физиологии и патофизиологии сердца, а также главу в международной монографии, Владимир Семенович воспитал 4 докторов и 10 кандидатов наук. Подавляющее большинство — выпускники вуза: биологи, физики, математики. Математико-механический факультет Уральского университета окончила и Ольга Соловьёва.
Сегодня Ольга Эдуардовна, как и другие наследники Владимира Мархсина, продолжают его дело в стенах университета.
«На большой грант РНФ мы создали в УрФУ лабораторию “Математическое моделирование в физиологии и медицине с использованием суперкомпьютерных технологий”. Лаборатория хорошо зарекомендовала себя исследованиями и научными публикациями в рамках проекта “5-100”. В соответствии с новой государственной программой поддержки университетов — “Приоритет-2030” — мы подали заявки на различные междисциплинарные проекты, в которых задействован не только ИЕНиМ (где начали обучать специальностям биофизиков, биохимиков и медицинских кибернетиков), но также ФТИ и ХТИ», — рассказывает Ольга Соловьёва.
По заветам учителя
Сердце, обращает внимание Ольга Эдуардовна, можно изучать на разных уровнях детализации — молекулярном, клеточном, тканевом, на уровне органа и организма в целом. Исследовательский коллектив воспитанников и последователей Владимира Мархасина исследует сердце на всех этих уровнях.
Группа главного научного сотрудника Института иммунологии и физиологии УрО РАН Сергея Бершицкого совместно с коллегами из академического Института биохимии им. А. Н. Баха выполняет уникальные в мировом масштабе исследования, изучая сократительные белки и их взаимодействие, влияние на функционирование белков генетических модификаций.
На клеточном уровне работает группа доцента кафедры экспериментальной физики УрФУ Анастасии Хохловой — ученицы Ольги Соловьёвой и «внучки» по науке Владимира Мархасина. Благодаря участию университета в программе «5-100» в интересах этой группы приобретено оборудование, необходимое для регистрации механической активности изолированных кардиомиоцитов. Выпускник физико-технологического института УрФУ, аспирант ИИФ УрО РАН Денис Волжанинов создал сложную компьютерную систему управления этой уникальной установкой, одной из трех существующих в мире. С помощью установки группа изучает свойства клеток в различных участках сердца — в нормальном состоянии и при патологиях, например, при сахарном диабете.
На тканевом уровне группа главного научного сотрудника ИИФ УрО РАН Юрия Проценко детально исследует аспекты регуляции функции миокарда в норме и при патологии. На органном уровне работает компьютерная модель «виртуального сердца».
«Сейчас в фокусе внимания нашей научной школы — электрическая и механическая функция предсердий, которая пока изучена наукой слабее, чем механическая функция желудочков. Мы моделируем и исследуем различные патологии, например, механизмы фибрилляции предсердий. В России такие работы проводятся только у нас, в мире ими занимаются единичные лаборатории», — отмечает Ольга Соловьёва.
Результаты математического моделирования функций сердца исследователи поверяют клиническими данными пациентов. Таким образом, передовые научные подходы используются для подтверждения успешности или неуспешности лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, ученые предложили (и готовятся защитить патентом) способ оптимальной терапии: в желудочки сердца вживляют электроды, которые стимулируют и синхронизируют сокращения. А персонифицированная модель сердца, в которой задействованы методы искусственного интеллекта и машинного обучения, помогает определить, куда именно лучше разместить электростимуляторы, чтобы добиться максимального эффекта.
Научная школа, основанная Владимиром Мархасиным, живет и развивается в соответствии с его установками: на переднем крае мировой науки, принося незаменимую практическую пользу людям.
УрФУ — один из ведущих вузов России со столетней историей, один из лидеров программы «Приоритет–2030», № 1 в стране по объемам приема. Расположен в Екатеринбурге — столице Всемирных летних студенческих игр 2023 года, городе-победителе отбора Правительства России на создание университетских кампусов. Вуз выполняет функции проектного офиса Уральского межрегионального научно-образовательного центра мирового уровня (НОЦ).
УрФУ оперативный — в телеграм.
