Сепир родился 26 января 1884 года в Германии. Его отец эмигрировал в Америку в 1889, исполнял обязанности раввина и кантора в нью-йоркских синагогах. Строгое религиозное воспитание с многочисленными ограничениями вызывало протест у юного Сепира, его больше увлекала наука, музыка и литература. Уже в зрелом возрасте, будучи признанным лингвистом, он продолжал сочинять музыку, играть и писать стихи. Решающее влияние на его судьбу оказала встреча с крупным лингвистом того времени Францем Боасом, который стал безусловным авторитетом для Сепира и сформировал его мысль о том, что лингвистические занятия должны основываться на конкретном знании разнообразных живых языков: Боас, как вспоминал Сепир, мог на каждое общее утверждение о языках, которое казалось истинным, привести противоречащие примеры из индейских языков.
Еще будучи студентом Сепир проводил полевые исследования по языку чинук-вишрам и языку такелма (по нему он напишет и защитит докторскую диссертацию), первое время после обучени