Ботулинотерапия - метод терапевтического воздействия при неврологических заболеваниях.

Проблема успешной реабилитации пациентов, перенесших инсульт, остается крайне актуаль- ной, несмотря на активное внедрение и уже накопленный сегодня опыт практического применения современных реперфузионных технологий. По мнению профессора Вернера Хаке (W. Hacke), главного идеолога и основоположника тромболитической терапии в Евро- пе, «даже при наличии оптимальной работы инсультного отделения, обеспечивающего возможность проведения тромболитической терапии, полностью восстанавлива- ются после инсульта менее трети пациентов» [1]. Постинсультная инвалидизация занимает в России первое место среди всех причин инвалидности и состав- ляет 3,2 на 10 тыс. населения [2]. К трудовой деятельности после перенесенного инсульта возвращается от 3 до 23% людей трудоспособного возраста, а постоянная медико- социальная поддержка требуется 85% больных [3]. Одной из наиболее значимых проблем, определяющей собственно инвалидизацию после перенесенного инсуль- та, является проблема двигательных нарушений. Именно двигательный неврологический дефицит, развивающий- ся у 80-90% больных, снижает качество жизни пациентов, дезадаптирует их социально и тяжелым бременем ложит- ся на плечи родственников. Основным клиническим проявлением нарушения движения при инсульте является центральный спастиче- ский парез [4]. Причем физическую активность больно- го снижает не только сам парез, мышечная слабость, но и спастическое повышение мышечного тонуса, которое, нивелируя оставшуюся мышечную силу, еще более сни- жает функциональные возможности и затрудняет восста- новление моторной функции [5]. Симптомокомплекс спастичности, по данным ряда многоцентровых исследований, развивается у 19–38% пациентов, выживших после инсульта [6,7,8]. По данным ВОЗ, распространенность постинсультной спастичности в мире составляет 0,2%, или 200 человек на 100 тыс. жите- лей, спастичностью страдают более 12 млн. больных [6,8]. В отсутствии лечения, при длительно сохраняющейся спастичности развиваются вторичные изменения в мыш- цах, сухожилиях и суставах (фиброз, атрофии, контрак- туры, пролежни, деформации), формируются различные болевые феномены и, в конечном счете, происходит утра- та функции конечности [9]. Помимо объективных труд- ностей ухода за такими больными, активное применение технологичных реабилитационных методик оказывается в этой ситуации малоэффективным. К сожалению, при всей очевидной важности оцен- ки и коррекции спастичности при планировании и осу- ществлении реабилитационных мероприятий не все специалисты, особенно амбулаторного звена, представ- ляют патофизиологию расстройств мышечного тонуса, феноменологию, сроки, возможности терапии и необ- ходимость формирования взвешенной терапевтической тактики как значимой интегральной части реабилитаци- онной программы восстановления движений. Что же такое спастичность, каковы цели, принципы и сроки ее лечения, какие препараты с доказанной эффек- тивностью мы имеем сегодня в своем арсенале? В настоящее время под спастичностью понимают двигательное нарушение, являющееся частью синдрома поражения верхнего мотонейрона, характеризующееся скорость-зависимым повышением мышечного тонуса и сопровождающееся повышением сухожильных реф- лексов в результате гипервозбудимости рецепторов рас- тяжения [10]. Это наиболее цитируемое определение спастичности принадлежит J. W. Lance. Иными словами, спастичность характеризуется как повышенное сопро- тивление мышцы в ответ на ее быстрое растяжение, кото- рое значительно ослабевает при продолжении движения, так называемый феномен «складного ножа» по Шерринг- тону, и выявляется при исследовании пассивных движе- ний в конечности [11]. Спастичность является превалирующим типом повы- шения мышечного тонуса при постинсультном гемипаре- зе и представляется многими авторами как отсроченная компенсаторно-приспособительная реакция структур- но-функциональной реорганизации системы головного, спинного мозга и мышц [5]. В соответствии с современными представлениями о механизмах регуляции движений, в основе ее возник- новения лежит дефицит тормозящих влияний на двига- тельные и вставочные нейроны сегментарного аппарата спинного мозга со стороны надсегментарных отделов нервной системы. По определению группы EU-SPASM, спастичность – это нарушение сенсомоторного контроля, проявляющееся перемежающейся или длительной непро- извольной активацией мышц [12]. Формирование поcтинсультной спастичности подчи- няется временным закономерностям. Принято считать, что в острейшей стадии повреждения головного мозга развивается преимущественно спинальный шок со сни- жением спинальных рефлексов и вялостью мышц. На промежуточной стадии происходит повышение активно- сти возбуждающих систем и начало функциональной пе- рестройки двигательной системы, а на конечной стадии – аномальные и усиленные рефлекторные ответы и разви- тие собственно спастичности [13]. Вместе с тем динамика развития постинсультной спа- стичности в конкретные временные интервалы острого повреждения головного мозга нуждается в дальнейшем изучении. Чаще всего оценка спастичности происходит в наиболее привычные для анализа эффективности реаби- литационных мероприятий сроки – через 3, 6, 12 и 18 меся- цев от начала инсульта. По результатам исследования P. P. Urban с соавт., у 42,6% из 211 пациентов спастичность на- блюдалась через 6 месяцев от начала инсульта [14]. В про- межутке 1-3 и 6 месяцев от начала инсульта E. Lundström и соавт. констатируют спастичность у 27% и 23% пациентов соответственно. D. K. Sommerfeld и соавт. указывают на развитие спастичности в сроке 1-3 мес. у 19% больных [7]. Как видно, данные достаточно разноречивы. Более того, в посвященных этой теме исследованиях представлены са- мые разнообразные выборки пациентов с отличающимися подходами к оценке двигательного и функционального де- фицитов, отсутствует связь с проводимыми лечебными и реабилитационными мероприятиями. В ряде работ, и в частности в работе J. Wissel и соавт., практически у четверти больных было (24,5%) было вы- явлено повышение мышечного тонуса уже через 2 недели от момента развития инсульта [8]. Это свидетельствует о целесообразности выявления спастичности именно на ранних сроках после инсульта, поскольку ее коррекция на этом этапе является одним из ключевых звеньев успешно- сти индивидуальной программы восстановления двига- тельных функций, этой связи один из наиболее важных вопросов, ко- торый приходится решать при ведении больного с по- стинсультной спастичностью, сводится к следующему: ухудшает или нет спастичность функциональные воз- можности пациента? [15]. При этом цели лечения у паци- ентов с частично сохраненной функцией руки и у паци- ентов, у которых рука функционально неактивна, будут разными. В период максимальной пластичности нервной системы, когда сроки с момента развития инсульта мини- мальны, высока вероятность существенного улучшения двигательных функций, предотвращения развития кон- трактур и, соответственно, приемлемого функциональ- ного результата. Напротив, при длительном сроке забо- левания менее вероятно улучшение функции движения, однако можно значительно облегчить уход за больным, уменьшить боль и дискомфорт, связанные с высоким мы- шечным тонусом, устранить имеющийся косметический дефект [16]. Диагностика спастичности после инсульта в рутинной клинической практике складывается из привычной для невролога методики исследования функции движения и количественной оценки с помощью набора тестов и шкал. Уже один клинический неврологический осмотр боль- ного (общий вид, поза, походка, определение объема и силы активных движений, исследование пассивных дви- жений и тонуса мускулатуры, координации движений, определения сопутствующих движений) может быть ин- формативен и способен направить внимание врача на тот или иной дефект в состоянии мышц и двигательной функции [5]. Рис. 1. Пациент со II типом спастичности. Самыми известными и востребованными количе- ственными шкалами являются модифицированная пя- тибалльная шкала спастичности Эшворта (Modified Ashworth Scale for Grading Spasticity), шкала Тардье (Tardieu Scale), шкала частоты спазмов, болевые –ви- зуальная аналоговая шкала (ВАШ) и шкала боли Лидс (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs). Для оценки функциональных проблем, возникающих в быту, созданы: шкала оценки нетрудоспособности (Disability Assessment Scale), шкала функциональной независимо- сти (Functional independence measure), индекс Бартела [17,18,19]. При определении целей медицинской реабилитации в последнее время все шире используется метод GAS (Goal Attainment Scaling) [20]. Общепринятая классификация подразделяет спастич- ность на генерализованную, регионарную и фокальную формы [13,21]. Формирование постинсультной спастич- ности происходит преимущественно в антигравитаци- онных мышцах и в типичных случаях характеризуется сгибательным гипертонусом в руке, приведением бедра, разгибанием колена и эквиноварусной деформацией сто- пы (всем известная поза Вернике-Манна). Сегодня на практике принято использовать термин «паттерн спастичности» или «мышечный паттерн», кото- рый отражает типичную повторяемость поз в конечно- стях. Выделяют паттерны спастичности, характерные для разных суставов и мышц верхней и нижней конечностей (рис. 1). Причем умение правильно выделять паттерн спа- стичности еще одно необходимое звено для построения индивидуальной фармакотерапевтической и реабилита- ционной программы. Существует несколько различных методов лечения спастичности, которые в большинстве случаев использу- ются в форме комбинированной терапии: - функциональная реабилитация; - физиотерапия; - фармакотерапия; - хирургическое лечение; - химическая денервация [15,22]. Функциональная реабилитация направлена на обу- чение больного стоянию, сидению, ходьбе. К основным составляющим метода физиотерапии относят реабилита- ционные упражнения, массаж, иглорефлексотерапию, те- пловое и электрическое воздействие на спастичные мыш- цы, применение ортопедических методик. Фармакотерапия до недавнего времени сводилась к приему пациентом пероральных антиспастических средств. Однако ни один из лекарственных препаратов этой группы на сегодня не обладает необходимой до- казательной базой для эффективного использования у больных с инсультом и не зарекомендовал себя в качестве средства, прием которого позволяет добиться каких-либо значимых функциональных улучшений. Хирургическое лечение при спастичности возможно на четырех уровнях: головной мозг (электрокоагуляция бледного шара, вентролатерального ядра таламуса или мозжечка), спинной мозг (селективная задняя ризотомия), периферические нервы и мышцы. Ввиду высокой слож- ности и существенного риска осложнений основным по- казанием для хирургического лечения является развитие контрактуры. В этом случае ортопедическая хирургия – единственный метод лечения спастичности. Наиболее интенсивно развивающимся методом ле- чения спастичности в современных условиях является химическая денервация, суть которой состоит в преры- вании нервной передачи инъекцией химического соста- ва. Для этих целей могут использоваться местные анесте- тики (краткосрочная денервация – от нескольких минут до нескольких часов) или ботулинический токсин типа А (долгосрочная денервация – срок действия несколько месяцев). Отмечены значительная продолжительность и стойкость лечебного эффекта, а также хорошая сочетае- мость данного метода с кинезио- и физиотерапевтически- ми процедурами [23], Переходя к проблеме выбора терапевтической так- тики лечения спастичности, хотелось бы подчеркнуть следующее. В связи с активным внедрением в рутинную клиническую практику доктрины ранней реабилитации, заключающейся в активном осуществлении лечебно-ре- абилитационных мероприятий с первых дней развития инсульта, главным в современной концепции ведения пациентов со спастичностью становится отход от пассив- ной, выжидательной тактики, стимуляция компенсатор- но-приспособительных реакций организма в период мак- симальной пластичности центральной нервной системы [24]. Причем наиболее эффективной признана комплекс- ная терапия с применением нескольких технологий [5,25]. По мнению большинства авторитетных авторов, не- достаточная эффективность лечебных мероприятий свя- зана именно с поздним началом лечения после развития структурных изменений мышц, поддерживающих и усу- губляющих спастичность [3,6,9,25]. Предпосылками успешного лечения считаются пра- вильное позиционирование пациента в постели, раннее начало пассивных движений, поддержание максималь- ного объема движений в суставах, кинезиотерапия, лече- ние растяжением (стретчинг), ортезирование, устранение боли [26,27]. При этом крайне важно найти компромисс между стремлением пациента быстрее восстановить свою мо- бильность и важностью сохранить правильный паттерн движений. Сегодня оптимальным фармакологическим методом коррекции постинсультной спастичности признана боту- линотерапия. Возможность использования терапевтического потен- циала ботулинического токсина впервые была высказана Kerner J. еще в начале XIX столетия. Как метод лечения, инъекции препаратами ботулинического нейротоксина типа А предложены для освоения практикующим врачам сравнительно недавно, в 1981 г., когда офтальмолог Scott А. опубликовал первое сообщение о возможности лече- ния косоглазия. За прошедшие десятилетия препараты ботулотоксина типа А (БТА) прочно вошли в комплекс- ную терапию различных заболеваний и состояний, зна- чительно укрепилась доказательная база эффективности и безопасности их клинического применения [18,27,28]. Результаты контролируемых многоцентровых клини- ческих исследований, метаанализов оценены по уровню доказательности и положены в основу международных консенсусов и национальных руководств. Так, в част- ности, Европейский консенсус представляет собой экс- пертное заключение, основанное на клиническом опыте, полученном в шестнадцати европейских странах, и осве- щает основной спектр вопросов, касающихся стратегии ведения больных с постинсультной спастичностью [29]. Ботулинический токсин типа А создает фокальный и управляемый парез мышцы. При внутримышечном вве- дении ботулинический токсин блокирует нервно-мышеч- ную передачу, подавляя высвобождение нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель. Клинически это проявляется в расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении в них боли [30]. Прекращение действия токсина и восстановление спо- собности мышцы к сокращению связано с восстановле- нием белков, разрушенных ботулиническим токсином, и разрастанием нервных окончаний (спраутинг), приводя- щим к образованию новых нервно-мышечных синапсов. Иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мыш- цу не возникают необратимые деиннервации и атрофии [31,32]. При локальном введении в терапевтических дозах ботулотоксин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффек- тов [33]. Реабилитационный потенциал ботулинотерапии определяется также управляемостью и предсказуемостью эффекта [34]. Врач имеет возможность выбора мышц (локально управляемый парез) и дозы препарата в за- висимости от патологического паттерна и поставленной цели [5]. Доза ботулинического токсина должна быть до- статочной, чтобы вызвать расслабление, но она должна быть не столь значительной, чтобы вызвать нежелатель- ную слабость. Размер поля деиннервации, вызываемой инъекцией токсина, зависит от дозы токсина и объема вводимого раствора. Наилучшие результаты достигаются при равномерном распределении препарата в несколько точек вдоль одной мышцы, что особенно важно для боль- ших мышц. Кроме того, более полная блокада нервных терминалей наступает при инъекции токсина вблизи кон- цевых моторных пластинок периферического нерва [35]. Отдельную мышцу редко лечат изолированно, и важно, чтобы был понятен паттерн пониженной и повышенной активности мышц в покое и во время движения. Для обоснованного назначения препарата С. O’Brien предлагает придерживаться определенного алгоритма назначения препаратов ботулотоксина при постинсульт- ной спастичности и не рекомендует проведение ботули- нотерапии при фиксированных контрактурах в суставах. Однако, по мнению Е. Д. Белоусовой, при наличии функ- ционально невыгодной контрактуры, не обеспечиваю- щей работоспособность конечности, при имеющемся вы- раженном болевом синдроме введение ботулинического токсина в спастичные мышцы является целесообразным. В настоящее время расчет дозы препарата ботулоток- сина типа А, а также точки его введения в мышцы-ми- шени при различных проявлениях постинсультной спа- стичности определяют по рекомендациям Brin M. F. and Spasticity Study Group [36]. По данным рекомендациям ми- нимальные дозы нейротоксина вводят при легкой степе- ни спастичности, максимальные дозы – при выраженной степени спастичности и больших размерах мышц. Общая доза препарата не должна превышать 400 ЕД. Выявлено, что более стойкие и полные эффекты токсина проявляют- ся при максимальном мышечном сокращении, при доста- точной внутриклеточной концентрации ионов кальция (возможно и калия), при воздействии низких температур. Поэтому во время подготовки к лечебной инъекции за 2 недели пациенту рекомендуется назначить прием препа- ратов кальция и калия с витамином D, непосредственно перед инъекцией и сразу после нее охлаждать область инъекции, а также интенсивно напрягать инъецируемые мышцы в течение 15-30 минут после процедуры [28]. У всех пациентов с постинсультными спастическими двигательными расстройствами в связи с повышением тонуса сгибателей запястья и пальцев рекомендуется обя- зательное введение ботулотоксина в следующие мышцы: лучевой сгибатель запястья по 20–40 ЕД, локтевой сги- батель запястья по 20–40 ЕД, поверхностный сгибатель пальцев по 20–40 ЕД, глубокий сгибатель пальцев по 30–60 ЕД. Общая доза препарата составляет 75–150 ЕД [5]. Инъекции всех этих мышц (в 1-2 точки) осуществля- ются при введении инъекционной иглы в поперечном по отношению к предплечью направлении с поэтапным введением препарата в каждую мышцу. Выбор остальных мышц-мишеней верхней конечности зависит от клиниче- ского паттерна. В настоящее время в комплексной медицинской реа- билитации пациентов с постинсультной спастичностью делается упор на восстановление функциональной актив- ности верхней конечности. Это, безусловно, важно. Но также важно, чтобы пациент был максимально независим в своем передвижении, ограничение которого связано в первую очередь со спастичностью ноги. В нижней конечности, в связи с повышением мышеч- ного тонуса в задней группе мышц голени, выясняется, какая из мышц задней группы голени (икроножная или камбаловидная) играет ведущую роль в спастичности. При наличии ведущей роли икроножной мышцы в фор- мировании патологического паттерна, в нее вводят 100– 150 ЕД ботулотоксина в четыре точки (по 25–35 ЕД в каж- дую точку). В тех случаях, когда спастичность в равной мере вызвана как икроножной, так и камбаловидной, до- полнительно, в дозе 50–100 ЕД в две точки (по 25–50 ЕД), препарат вводят в камбаловидную мышцу. Выбор осталь- ных мышц-мишеней ноги также зависит от клинического паттерна [37]. Хотелось бы особенно подчеркнуть, что разработан- ные в течение многих лет схемы лечения пациентов со спастичностью в восстановительном периоде инсульта используются уже привычно как эффективное и безопас- ное средство. Инновационным направлением ботулинотерапии яв- ляется раннее начало применения ботулотоксина, вплоть до срока 2-12 недель от момента инсульта. Опыт наблю- дения пациентов в остром периоде инсульта свидетель- ствует о том, что проблема именно ранней спастичности очень актуальна, поскольку она существенно ограничи- вает реабилитационные возможности пациента. Вместе с тем, универсальных стандартов или клини- ческих алгоритмов ведения таких больных в настоящее время не существует. Принято считать, что терапия бо- тулотоксином класса А проводится чаще всего в период не ранее 14 дней от момента развития инсульта у больных со стабильными витальными функциями. Выбор «мышц- мишеней» и доз препарата производится индивидуально в зависимости от клинического паттерна. Некоторые авторы предлагают использовать в остром периоде инсульта половинные дозы от рекомендуемых [10]. Отсутствие на сегодня единого подхода в выборе доз препарата обуславливают необходимость проведения дополнительных исследований по изучению результа- тивности различных схем применения БТА. Абсолютно очевидной представляется и актуальность разработки критериев, позволяющих добиться максимальной персо- нификации ботулинотерапии в этом периоде заболева- ния. Максимальный эффект после проведения ботулино- терапии отмечается, в среднем, через 2-3 недели после проведения инъекций. Повторное нарастание мышечной спастичности происходит, как правило, через 4–6 меся- цев после введения ботулотоксина, что требует повторе- ния процедуры [34]. Для повышения эффективности инъекции и профи- лактики постинъекционных осложнений важно точное определение «мышц-мишеней», поскольку самым рас- пространенным побочным эффектом ботулинотера- пии может быть излишняя слабость в инъецированных мышцах, а также слабость рядом расположенных мышц (вследствие диффузии препарата). Большей точности введения препарата позволяют добиться различные визуализационные методы. Выделяют два вида электрофизиологических ме- тодов контроля инъекций БТА – электромиография и электростимуляция [38]. Для регистрации биоэлек- трической активности в мышцу вводят специальный игольчатый электрод и производят запись патологиче- ской активности в покое и при произвольном напряже- нии. По характеру регистрируемого сигнала уточняют правильность выбора мышцы, положение электрода относительно концевых пластинок нейромышечного синапса. При электростимуляции на введенную в мыш- цу ЭМГ-иглу дополнительно подается электрический импульс, вызывающий сокращение мышцы-мишени. При правильном положении ЭМГ-иглы через нее вво- дят препарат. Данный метод контроля инъекций БТА широко используют при лечении цервикальной дисто- нии, писчего спазма, что позволяет достичь достоверно лучших результатов по сравнению с пальпаторно-ана- томическим ориентированием иглы [39]. Кроме того, ЭМГ-контроль нередко требует повтор- ного введения иглы для поиска ее оптимального рас- положения в мышце, что в сочетании с увеличенным диаметром самой иглы повышает болезненность проце- дуры. Возможное в этой ситуации использование нар- коза приводит к общему снижению мышечного тонуса и уменьшению амплитуды ЭМГ- сигнала, что делает его неотличимым от ЭМГ-сигнала окружающих нецелевых мышц. Таким образом, метод ЭМГ-контроля инъекций БТА обладает определенной информативностью, но яв- ляется инвазивным, требует зачастую не только адек- ватной седации и обезболивания пациентов, но и до- полнительного оборудования, расходных материалов и знания врачом, проводящим инъекции, основ электро- физиологических методик. Особенностью пациентов с постинсультными спа- стическими двигательными нарушениями является тот факт, что они зачастую не способны или отказывают- ся осуществлять точные, изолированные движения в определенных группах мышц, а также расслаблять ко- нечность с введенным в нее электродом. Это значитель- но затрудняет использование ЭМГ-контроля у данной группы больных или может вести к ошибочной интер- претации полученного ЭМГ-сигнала [40]. В этой связи представляется наиболее приоритет- ным именно у категории постинсультных больных использование ультразвукового контроля при вы- полнении инъекций ботулотоксина. На сегодняшний день ультразвуковой метод является ведущим при ис- следовании патологии мышечной ткани и идеальным инструментом навигации при проведении инвазивных вмешательств по поводу заболеваний костно-мышеч- ной системы, обеспечивает не только хорошую инфор- мативность, но и высокую воспроизводимость резуль- татов исследования.