Зафиналим интереснейшее интервью Александра Тышковского, старшего научного сотрудника лаборатории системной биологии старения в Медицинской школе Гарварда и МГУ им. Ломоносова.
Начало рассказа:
1. Почему карлики живут дольше, чем обычные люди?
2. Как скорость метаболизма влияет на продолжительность жизни?
3. Что будет, если мы сможем победить старение?
4. Голый землекоп: лысый, загадочный, бессмертный?
В предыдущей статье я спрашивала, если мы смогли остановить старение у 30-летнего человека, до скольки лет тогда смог бы прожить человек?
Напомню: мы замораживаем все факторы, способствующие старению. У 30-летнего человека вероятность не дожить до 31 года - 1/1000. И раз каждый год 1/1000, в среднем вы проживете 1000 лет. Даже когда геронтологи отвечают на этот вопрос, редко кто дает оценку выше, чем 500 лет. Насколько мы недооцениваем проблему старения? Если бы мы его победили, то жили - больше 1000 лет. Хочу сказать, что никто не озвучил таких цифр, максимум 150 лет, это то, с чем может смириться человеческий мозг.
Вы скажете:
Кто сказал, что старение в принципе можно победить? Есть математическая модель, а есть - реальная жизнь. Есть животные, у которых вероятность смертности с возрастом не растет. Самые простые - гидры пресноводные. Животные, у которых даже мозга нет. Гидра зафиксирована на одном уровне, как в нашем гипотетическом примере с 30летним человеком. У млекопитающих есть свой пример - голый землекоп. Размером с мышь, живет в районе 30ти лет. Причем, мы до сих пор не знаем, до скольки точно и почему.
Эти животные в дикой природе живут всю жизнь в подземных тоннелях. Животные, у которых есть четкая социальная иерархия. У них царит матриархат. Есть королева, которую обслуживают другие самки и самцы. У них происходят игры престолов, борьба за власть, когда одна самка свергает королеву, занимает железный трон. В лабораториях воссоздают эти условия в виде пластмассовых тоннелей с трубками, по которым они могут ползать.
У землекопов с возрастом вероятность смерти почти не растет. Правда, для этого они эволюционировали в течение миллионов лет. Мы столько ждать не хотим, поэтому, отчаянно пытаемся понять механизмы старения и долголетия. Что позволяет некоторым животным жить не старея и как это перенести на человека?
Есть некая базовая смертность. То смертность разная, если отнести в дикую природу, она вырастет. В плане человека - базовый уровень системы здравоохранения. Есть рост смертности с возрастом. Когда растет базовая смертность, замедляется старение. Феномен: люди в бедных районах и богатых. У бедных богатых смертность ниже, могут обратиться к врачу, но скорость старения выше. Бедные люди наоборот.
Самая популярная гипотеза: при высокой базовой смертности все представители с дефектами умрут в раннем возрасте, идёт отбор на самых устойчивых. На демографичемкрй кривой мы увидим: как будто медленнее стареют. В хороших условиях люди даже с проблемами со здоровьем выживают. То же самое с людьми, пережившими войны, блокады. Медленный рост смертности с возрастом объясняется тем, что все слабые уже погибли.
С возрастом накапливаются повреждения, их становится больше. На уровне клеток, молекул, системном уровне.
А что если сузить все до одной мишени? Возьмём Кодвид-19. В чем наше преимущество? Знаем, что вызывает, как работает, есть мишень, знаем, как воздействовать на него. Можем действовать с помощью лекарств на отдельные ферменты. В случае старения мы не имеем одной мишени. Механизмы старения разные, их много и каждый из них ускоряет другой. У нас с возрастом укорачиваются теломеры ( у нас 46 хромосос, 23 от мамы, 23 от папы).
Хромосомы могут укорачиваться вследствие стресса. Кислород тут для нас не совсем друг, скорее враг, мы считаем, что он нам нужен для получения энергии, а по факту, кислород - ядовитое вещество окислитель, есть ядовитые соединения, активные формы кислорода, которые вступают в химическую реакцию со всем, что попадается на пути. Повреждают белок, ДНК, могут привести к возникновению мутаций, как следствие, быстрее укорачиваются теломеры. Когда теломеры становятся слишком короткие, клетка становится дряхлой, синесцентной. Клетка не погибает, но при этом настолько повреждена, что не может выполнять свою функцию. Замораживаются все процессы. Клетка-зомби, ни жива ни мертва, она начинает выделять факторы воспаления. Это вызывает окислительный стресс и старение. Круг замкнулся.
Остановим один механизм старения, включится другой нужно остановить все механизмы старения, а это безумно сложно. У голых землекопов есть ключик к каждому механизму, но на это ушли тысячелетия эволюции.
У голых землекопов целый спектр против старения. Практически не болеют раком. Даже у них иногда встречается, но это исключение. Гораздо лучше справляется с поломками в ДНК. У голого землекопа денно и нощно идёт активная работа с ДНК, он не доводит до мутации, сразу исправляет баги в программном коде. То же самое у гренландских китов.
Если воздействовать на мышь гамма-излучением, радиацией, мышиная клетка быстро погибнет или станет синецэсцентной, дряхлой. Апоптоз у клеток голого землекопа практически отсутствует. Клетки становятся
синесцентными, дряхлыми, но функционируют. Он более устойчив к повреждению.
Когда с клеткой что-то не так, у нее есть несколько вариантов:
🔻Апоптоз (самоубийство)
🔻Синесцентность (дряхлость)
🔻Перерождение в раковую
Землекоп выбирает синесцентность. В тот момент, когда с мышью уже что-то не так, землекоп остаётся здоровым. Ему, чтобы вызвать дефекты нужно дать бОльший ущерб.
Человеку для того, чтобы долго жить нужно справиться с основными механизмами старения. Возьмём мышь, мы можем воздействовать изменяя продолжительность жизни.
Карликовость увеличивает продолжительность жизни в 1,5 раза. Рапамицин - лекарство, которое увеличивает на 20 процентов продолжительность жизни. Далее, можем посмотреть, что отличает долгоживущих и короткоживущих животных между видами и внутри вида, сравнить и найти универсальные вещи, влияющие на долголетие. Одна из таких общих вещей -
синтез молекулы над+. Зачем нужна? Контролирует дыхательную функцию клетки. У нас есть энергетические станции в клетках (митохондрии) от них зависит,
сколько энергии и здоровья мы генерируем. На функцию митохондрий влияет эта молекула nad +, оказалось, что ее синтез включается у долгожителей. Наблюдается активация, появляется больше митохондрий и клетка становит ся более здоровой.
Низкокалорийная диета - также способ активировать выработку nad+? У низких калорий огромное количество механизмов. Берете мышь, накрывает шведский стол. Смотрите, сколько ест. Мышь, если кормить хорошо, с возрастом станет круглой. Если от рациона отрезать 40 процентов, то не будет ожирения, не развивается диабет 2го типа, меньше глюкозы поступает в организм. Низкокалорийная диета активирует системы защиты клетки. Представим организм, окруженный едой, идеальные условия, на него никто не охотится, эволюция призовет его размножаться, это наша главная задача - оставить потомство. Если калорий мало, главная задача - выжить.
Половое созревание и старение очень связано. Чем позднее половое созревание организма, тем дольше он живёт. Здесь пример - Гренландская акула. Продолжительность жизни - 300 лет. В каком возрасте достигает полового созревания - 150 лет.
На мышах есть около 20 способов продлить жизнь, которые работают эффективно. Лекарства, мутации, диеты, вопрос, что сработает на человеке. Для этого нужны клинические испытания. Обычно их проводят фарм компании, которые продают лекарства. Но старение на сегодняшний день не считается заболеванием. Если кто-то придумает лекарство от старения, банально не сможет его зарегистрировать и продавать. Сейчас все идёт к тому, что старение будет признано заболеванием и фарм компании смогут проводить испытания. В США министерство здравоохранение стало выделять гранты для поиска лекарств от старения. Меняется парадигма, люди начинают понимать, что старение - проблема. А раз это проблема, ее нужно как-то решать.
