Мы продолжаем рассказывать о том, как создаются лекарства, и знакомить вас с «историями» некоторых интересных лекарственных препаратов. Сегодня рассказываем о препаратах третьего поколения — о генной терапии.
Принцип генной терапии состоит во введении генетического материала в клетки с целью лечения определенного заболевания. Для этого чаще всего используют вирусы, некоторые из которых в природе способны внедрять свои гены в геном зараженных животных, что впервые было обнаружено еще в начале XX века.
В генной терапии такая инвазия используется для исправления дефектов в генах, которые могут быть врожденными (генеративные мутации при наследственных заболеваниях) или приобретенными (соматические мутации в опухолевых клетках).
Специально модифицированный вирус (называемый вектором) вводится в организм больного человека, где он, проникая в клетки, внедряет «здоровый» генетический материал, приводя к экспрессии нормальных белков, тем самым уменьшая или сводя на нет последствия болезни.
Ашанти Де Сильва
Первый широко известный случай применения генной терапии относится к 1990-м годам, когда четырехлетней Ашанти Де Сильва, страдающей наследственным заболеванием — тяжелым комбинированным иммунодефицитом, — вводили предварительно генетически модифицированные лимфоциты, что в конечном счете помогло победить болезнь.
Успешное лечение Ашанти вызвало большой энтузиазм в отношении генной терапии, однако совсем скоро несколько трагических случаев обернулись разочарованиями и привели к страху и недоверию к такому лечению.
Джесси Гелсингер
Широкую огласку получила печально известная история Джесси Гелсингера — молодого пациента, которого лечили от редкого наследственного заболевания: дефицита орнитинтранскарбамилазы (ornithine transcarbamoylase, OTC). При этом заболевании оказывается нарушенным орнитиновый цикл, из-за чего содержащие аммиак продукты распада, в норме преобразующиеся в мочевину, начинают накапливаться в организме.
13 сентября 1999 г. Джесси Гелсингеру ввели в печеночную артерию препарат, содержащий исправленный ген OTC, заключенный в аденовирусный вектор. Введение вектора вызвало у Джесси сильнейшую иммунную реакцию, в результате которой развилась полиорганная недостаточность, что привело к летальному исходу через четыре дня после инъекции.
Эта ужасная трагедия всколыхнула научное сообщество и привела к серии расследований, обнаруживших многочисленные нарушения в клинических испытаниях генной терапии того времени. Например, оказалось, что еще за несколько лет до истории Гелсингера был зафиксирован 691 случай осложнений, связанных с болезнями и даже смертельными исходами от последствий генной терапии, при этом только 39 из этих инцидентов были зарегистрированы.
Огласка этих данных нанесла тяжелый удар по генной терапии, которая в глазах общественности из перспективнейшего лечения в мгновение ока превратилась во внушающую недоверие и страх непроверенную экспериментальную дисциплину.
«Мы все очень хорошо понимали, что произошло и что это за трагедия. Это привело к тому, что вся область генной терапии была потеряна, по крайней мере, на десятилетие. Даже сам термин “генная терапия” стал своего рода черной меткой. Никто не хотел упоминать его в своих грантах. Никто не хотел говорить: “Я — генный терапевт” или “Я работаю над генной терапией”».
Дженифер Дудна
(одна из разработчиков технологии редактирования генов CRISPR-Cas9) об этом инциденте.
Такие провалы отбросили порочащую тень на всю область генной терапии, однако, несмотря ни на что, частные и государственные организации продолжали инвестировать в исследования, направленные на излечения болезней путем изменения или замены дефектных генов.
Это постепенно привело к «восстановлению в правах» генной терапии и одобрению новых препаратов этого класса. Ранние неудачи были связаны, главным образом, с использованием не самых безопасных вирусов, и потому усилия исследователей сосредоточились на создании более эффективных и безопасных векторов для доставки генетического материала.
Провал препарата Glybera
В 2012 году геннотерапевтический препарат Glybera, использующийся для лечения дефицита липопротеинлипазы, первым получил одобрение регулирующих органов для продаж в Европе. К сожалению, это лекарство — безусловный прорыв генной терапии — в то же время стало коммерческим провалом: самый дорогой препарат в мире стоимостью более 1 млн евро на пациента был снят с рынка ввиду нерентабельности.
Производитель успел продать всего лишь одну дозу этого сверхдорогого лекарства. Тем не менее область генной терапии продолжила развитие, и за последние несколько лет регулирующими органами США и Европы утвержден целый ряд новых геннотерапевтических препаратов, причем ожидается, что этот тренд будет только усиливаться.
По прогнозам FDA, уже к 2025 году будет утверждаться до 20 новых препаратов генной и клеточной терапий ежегодно.
Лечение амавроза Лебера (in vivo)
В декабре 2017 года FDA одобрила Luxturna — геннотерапевтический препарат для лечения редкого наследственного заболевания глаз, известного как амавроз Лебера.
При такой болезни в сетчатке глаза пациентов отмирают светочувствительные клетки, что приводит к тяжелому нарушению зрения или слепоте.
Разработанная Spark Therapeutics терапия in vivo заключается в инъекции в глаз раствора, содержащего AAV с нормальной копией гена RPE65, наследственная недостаточность белкового продукта которого и приводит к отмиранию клеток сетчатки и последующей прогрессирующей слепоте.
Клинические исследования показали, что всего одна доза такого препарата приводит к улучшению зрения пациентов. Это является безусловным достижением, ведь иного лечения амавроза Лебера сегодня не существует. При этом ввиду анатомических особенностей глазного яблока именно генная терапия in vivo наиболее перспективна.
«Глаз — это закрытая система; векторы, однажды введенные в глазное яблоко, имеют очень небольшую возможность просочиться наружу, и в результате, оставаясь в глазу, они могут разгрузить свой ДНК-груз в максимальное количество клеток-мишеней,
— говорит Бернар Жилли, генеральный директор парижской компании Gensight Biologics, специализирующейся на разработке генной терапии при нейродегенеративных заболеваниях сетчатки.
«Кроме того, нейроны не регенерируют, и как только нейрон начинает экспрессию целевого гена, он может делать это в течение очень длительного периода времени».
А поскольку внутри глаза иммунная система не может обнаруживать и реагировать на используемую для доставки вирусную ДНК, то и иммуногенность, приводящая к нежелательным побочным явлениям, у такой терапии значительно ниже.
В 2018 году Luxturna одобрили в Европе, а сейчас уже и несколько других препаратов для генетической терапии различных наследственных заболеваний глаз находятся на разных стадиях разработки.
Лечение β-талассемии (ex vivo)
Бета-талассемия — это наследственное заболевание, вызванное дефектным геном β-цепи гемоглобина, что приводит к снижению образования этого важного белка, необходимого для доставки кислорода по всему организму.
Снижение транспорта кислорода приводит к слабости, усталости, плохому росту и аномалиям развития костной ткани (у детей), а также другим серьезным осложнениям. Больные с тяжелым течением болезни нуждаются в частых переливаниях крови и зависят от подобных процедур в течение всей своей жизни.
Недавно у таких пациентов появилась надежда: американская биотехнологическая компания bluebird bio получила одобрение на использование в Европе генной терапии Zynteglo, ставшей настоящим прорывом в лечении β-талассемии.
Zynteglo — это терапия ex vivo, включающая извлечение из пациентов стволовых клеток костного мозга, их последующую генетическую модификацию для экспрессии здорового гемоглобина и повторное введение пациентам.
Проведение такой процедуры позволяет освободить больных от необходимости переливаний крови в течение многих лет после лечения — потрясающая новость для этих людей.
В скором времени ожидается, что Zynteglo будет одобрена и для использования в США.
Больше о процессе создания лекарств можно узнать здесь или здесь.
Будем рады вашим лайкам и подписке на наш канал — здесь мы рассказываем много интересного из мира науки! 💚
