Мы привыкли к тому, что новости о бактериях с устойчивостью к абсолютно всем известным антибиотикам приходят из-за рубежа. Где-то там, в далеких Соединенных Штатах и призрачной Африке, время от времени появляются люди, которым больше нечего назначить против инфекции. Новости сами по себе печальные, но из серии «нас особо не касаются». Однако и в нашей стране отмечен рост штаммов возбудителя пневмонии Klebsiella pneumoniae с полной устойчивостью к антибактериальной терапии. Все, приехали?
На самом деле, нет – жить мы (пока?) будем, хотя и звоночек весьма тревожный. А чтобы лучше разобраться в вопросе, давайте поговорим о резистентности бактерий к антибиотикам в глобальном ключе и о том, что мы можем сделать.
Мы наш, мы новый мир построим
В 1941 г. будущий лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине Говард Флори готовился провести первые клинические испытания пенициллина. Тогда он еще не знал, что работает с одним из величайших изобретений человечества. Ему помогал научный сотрудник Чарльз Флетчер, которому принадлежат следующие слова:
«Непросто мне вам описать свое волнение от взгляда на божественную мощь пенициллина, сражавшего наповал смертельные инфекции. Я и вообразить не мог, сколь глубоко и сильно этот препарат изменит хирургию и всю медицину. В тумане прошлого растают залы ужаса и безысходности, набитые страдавшими больными. И никогда нам более не суждено бояться стрептококка... вместе с кошмарным стафилококком!»
Читая эти строки, современные врачи лишь криво ухмыльнутся. Да, мы выиграли битву, но о победе в войне и мечтать не приходится.
Но выпущенного джина загнать обратно в бутылку было невозможно: люди требовали антибиотики, и фармкомпании не могли им отказать. Так начались «золотые годы» антибактериальной терапии.
В 1942 г. микробиолог Рене Дюбо предсказал появление антибиотикорезистентности. Александр Флеминг и Говард Флори также затрагивали эту тему на церемонии вручения Нобелевских наград.
«Золотые полвека»
Открыв первый антибиотик, ученые принялись искать другие соединения с аналогичным действием – и нашли их. Относительная легкость первых программ по разработке антибиотиков и последовавший за этим рост доходов фармкомпаний привели к некритичному использованию лекарств. Антибиотики назначали буквально от всего, даже от насморка.
Резистентность бактерий не заставила себя ждать, но проблема легко решалась модификацией существующих классов антибиотиков. К тому же у микроорганизмов не было перекрестной резистентности к существующим лекарствам или она была слишком мала, чтобы заметно повлиять на индустрию.
Примерно в 1980-90х гг. «золотые полвека» стали подходить к концу. В поиске новых антибиотиков крупные компании столкнулись с серьезными проблемами, особенно в отношении терапии грамотрицательных бактерий. Ученые буквально уперлись в потолок, когда для подавления некоторых микроорганизмов требовались чрезмерно высокие дозы препаратов, что вызывало у пациентов токсичность и широкий спектр нежелательных эффектов.
Как поступит деловой человек, если увидит отсутствие перспектив в одном направлении? Просто забудет про него и переключится на новое! Это решение дружно поддержали все ведущие фармацевтические гиганты, фактически отказавшись от разработки новых препаратов в начале 1980-х гг. Интерес к области, которая требовала огромных ресурсов и не обещала постоянного роста прибыли, был утерян.
После 1987 г. были разработаны лишь оксазолидиноны – препараты линезолид, торезолид и радезолид, а также совершенно новый класс антибиотиков под предводительством теиксобактина (2015 г.). Линезолид неплохо показал себя против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и ванкомицин-резистентного энтерококка (VRE). Торезолид и радезолид являются улучшенными версиями линезолида с повышенной растворимостью в воде и сниженной токсичностью. Теиксобактин действует против MRSA и микобактерий туберкулеза.
«Золотые годы» антибактериальной терапии начались в 1940-х и закончились в 1980-х годах прошлого века. С тех пор человечество практически перестало разрабатывать новые антибиотики.
Проблему видите? А она есть!
Сегодня резистентность бактерий к антибиотикам является одной из наиболее значимых угроз для здравоохранения. Она более весомая, чем COVID-19, хотя и гораздо менее распиаренная. Так, с 2011 г. по миру распространяются штаммы бактерий, устойчивые к колистину – одному из немногих препаратов, способных подавлять развитие устойчивых к карбапенемам энтеробактерий.
Но всем, образно говоря, «плевать». И это происходит по двум основным причинам:
- Антибиотикорезистентность подрывает эффективность лечения многих инфекций, но сама по себе она не является болезнью. Поэтому она не получила такого же яркого освещения в СМИ, как основные инфекционные проблемы мира: туберкулез, малярия, ВИЧ/СПИД и COVID-19 (в этом году).
- С момента открытия пенициллина существовало убеждение, что по мере «выхода из строя» существующих антибиотиков фармацевтическая промышленность будет открывать новые. Это опасный самообман. Сейчас совершенно очевидно, что новые антибиотики почти не создаются.
В общем, ни Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), ни национальные правительства до настоящего времени не придавали особого значения указанной проблеме. И очень зря.
Еще в 2005 г. эксперты предупредили, что из-за устойчивости бактерий к антибиотикам первого ряда около 70% внутрибольничных инфекций у новорожденных станет невозможным вылечить при помощи схем, рекомендованных ВОЗ. Установлено, что без эффективных препаратов частота инфекций при замене тазобедренного сустава составляет 40-50%, причем около 30% инфицированных больных умирают. В 2010 г. в Таиланде внутрибольничные инфекции, вызванные пятью основными бактериями – Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и MRSA – привели к дополнительным 38481 (!) смертям.
Последствия антибиотикорезистентности выходят далеко за рамки здравоохранения: возвращение неизлечимых инфекций окажет серьезное влияние на глобальную безопасность, экономику и развитие. Но есть в мире страна, которая еще в 1990х гг. прозорливо смотрела вдаль.
С 2011 г. по миру распространяются устойчивые к колистину штаммы энтеробактерий. Последствия антибиотикорезистентности окажут серьезное влияние на глобальную безопасность, экономику и развитие.
Шведский эксперимент
Швеция славится не только надежными машинами, сборной мебелью и протухшими деликатесами из селедки – сюрстрёммингом (surströmming). Намного важнее то, что в этой стране необычайно высокий уровень доверия населения правительству. И это открывает пространство для некоторых социальных экспериментов: одним из последних «креативов» стало отсутствие локдауна во время коронавирусной пандемии.
Перенесемся на 30 лет назад – в начале 1990х гг. правительство Швеции встревожил рост приема антибиотиков на юге страны и быстрое повышение устойчивости пневмококков к пенициллину. Понадобилось совсем немного времени для создания эффективного инструмента контроля и помощи медицинским работникам – Strama.
Strama разрабатывалась как добровольная медицинская сеть, организованная на двух уровнях:
- Национальные общественные организации, включая сектор животноводства
- Местные независимые группы специалистов во всех округах страны, координируемые Департаментом по борьбе с инфекционными болезнями
Местные группы состояли из врачей-инфекционистов, клинических микробиологов, специалистов инфекционного контроля, врачей общей практики и фармацевтов. Зачастую в них также входили ЛОР-врачи и педиатры.
С момента создания Strama претерпела несколько крупных изменений. Сегодня национальный уровень объединен в рамках Агентства общественного здравоохранения Швеции, а местные группы поддерживаются окружными советами.
Идеей Strama стало предоставление врачам обратной связи, которая бы помогла им рационально назначать антибиотики. Так, клинические микробиологи регулярно публикуют локальные данные по резистентности бактерий. Разрабатываются и оперативно обновляются региональные руководства по лечению тех или иных патологий, организуются курсы и лекции для врачей и медработников различного уровня.
Strama позволила скоординировать национальные усилия, направленные на сокращение бездумного приема антибиотиков, без негативных последствий для общества. Сегодня назначение антибактериальной терапии в Швеции является одним из самых низких в Европе, уровни резистентности также остаются сравнительно невысокими. На рисунке вы можете видеть, что 2 верхних графика Евросоюза по резистентности MRSA и кишечной палочки находятся значительно выше аналогичных уровней Швеции.
В итоге проект Strama стала толчком для создания первой инициативы Евросоюза по антибиотикорезистентности, инициированной именно шведским правительством.
А что делать дальше?
Шведские успехи определенно замедлят формирование устойчивости к антибиотикам, но не остановят ее. И даже если все страны объединятся с подобными инициативами, человечество в лучшем случае выиграет время и оттянет неизбежное. Поэтому перед учеными стоит гораздо более значимый вопрос: а что делать дальше? С переменным успехом они пытаются дать на него вменяемый ответ.
Сегодня 314 организаций в различных странах мира разрабатывают 407 доклинических проектов по антибактериальной терапии. Причем в «гонке вооружений» участвуют не только крупные фармхолдинги, но также средние и мелкие компании. На картинке вы можете увидеть, чем они сейчас заняты (по данным анализа 255 небольших и средних организаций).
Все проекты можно объединить в несколько групп, о которых и будет рассказано далее.
Сегодня в мире 314 организаций разрабатывают 407 доклинических проектов по антибактериальной терапии. Во многих случаях используются необычные и свежие подходы, эффективность которых, к сожалению, пока остается точечной, невысокой или сомнительной.
13%Агенты прямого действия
Ок. 70% новых и ок. 20% старых мишеней
Ок. 50% против Грам+ бактерий
46%Усилители
Ингибиторы β-лактамаз или выкачивающих насосов
Усиление/расширение активности
Защита от побочки
8%Перепрофилированные лекарства
Одобренные FDA препараты
4%Антитела и вакцины
Против отдельных патогенов
14%Иммуномодуляторы
Способствуют выводу патогенов
3%Антивирулентная терапия
Является дополнением
Нацелена на разные факторы
Против отдельных патогенов
8%Микробиом и фаги
Фаги против отдельных патогенов
Эндолизины
Настройка микробиома
Агенты прямого действия
На антибиотиках сосредоточены 187 исследований. Работы ведутся сразу в нескольких направлениях:
- Улучшенные производные известных классов антибиотиков (старые мишени)
- Новые химические классы с новыми мишенями
- Неизвестные или неопределенные агенты с неясными мишенями
Группа старых мишеней включает 35 проектов (19%) – это β-лактамы и фторхинолоны, несколько обновленные аминогликозиды, полимиксины, макролиды и ингибиторы топоизомеразы.
На новых целях сконцентрированы 135 проектов (72%) – это синтетические и натуральные антимикробные пептиды, а также ингибиторы LpxC (цинк-зависимой UDP-3-O-(R-3-гидроксимиристоил)-N-ацетилглюкозамин деацетилазы – не спрашивайте, что это такое, просто поверьте). Ученые интересуются новыми точками контакта на рибосомах, мембране и клеточной стенке бактерий, новыми путями транскрипции и/или трансляции, работают с генами и изучают влияние на метаболизм. Некоторые из этих мишеней были давно описаны, но пока не получили клинического успеха. Возможно, теперь все изменится.
В группе неясных мишеней находятся 17 проектов (9%). Почти половина из них ориентирована на грамотрицательные бактерии (энтеробактерии), а около 10% сосредоточены на грамположительных микроорганизмах (стафилококки).
Усилители
Это лекарства, которые сами по себе не обладают или почти не обладают антибактериальной активностью, но трансформируют или усиливают активность других антибиотиков. Хорошо известными усилителями являются ингибиторы β-лактамаз, в работе над которыми задействованы 12 проектов. Еще одним подходом является расширение спектра активности препаратов и/или предупреждение нежелательных эффектов – например, почечной токсичности при приеме колистина и аминогликозидов.
Перепрофилированные лекарства
Перепрофилированными являются препараты, одобренные для лечения других болезней, либо те антибиотики, которые ранее не тестировались или не использовались для новой цели. Разработка перепрофилированных лекарств идет намного быстрее, поскольку ученым нужно лишь выявить новые мишени и изучить безопасность такого подхода. Сейчас запущено 12 подобных проектов.
Бактериофаги и фаговые пептиды
В изучении бактериофагов, т.е. вирусов, которые могут «пожирать» бактерии, задействовано 27 проектов. Суммарно они разрабатывают 33 препарата. Фаговая терапия включает в себя коктейли из натуральных фагов (11 проектов), модифицированные фаговые коктейли (11 проектов) и другие научные подходы. Причем можно использовать не только фаги, но и их продукты – наиболее распространенными являются эндолизины против золотистого стафилококка.
Фаговая терапия является видоспецифичной, т.е. может работать против строго определенной бактерии. Наиболее частыми мишенями являются синегнойная палочка и золотистый стафилококк; есть также наработки по Clostridioides difficile (ранее Clostridium difficile).
Но кроме позитива, у фаговой терапии имеется ряд проблем. Например, она требует наличия высокоразвитой диагностической инфраструктуры с доступным экспресс-тестированием на фаг. Скорее всего, ее использование будет ограничено строго определенными ситуациями у отдельных пациентов или применяться в качестве дополнительного лечения.
Микробиомная терапия
Сразу 21 проект сосредоточен на модификации здорового микробного сообщества человека – микробиома. Эта концепция гениальна в своей простоте и максимально физиологична, но невероятно сложна в реализации.
Звучит она так: не нужно травить бактерии и весь организм чужеродными веществами, лучше поддержать полезные микроорганизмы нашего тела, которые сами уничтожат патогены. Кстати, если вы не слышали о «правильных микробах» человека, то можете узнать интересные факты из этой статьи.
Большинство влияющих на микробим методов нацелены на инфекционные болезни кишечника, особенно на Clostridioides difficile. Несколько реже встречаются варианты для легких, носовых пазух и кожи.
Антивирулентная терапия
Идея антивирулентной терапии заключается в «выключении» негативных свойств патогенных бактерий. Сегодня в этом направлении работают 33 проекта. Они изучают подавление дистанционного взаимодействия между микробами, предупреждение образования биопленок, блокирование адгезии патогенов к тканям и др. Большинство программ нацелено на P. aeruginosa, S. aureus и C. difficile.
К сожалению, сами по себе антивирулентные препараты пока не могут дать нужного эффекта – их приходится комбинировать с антибиотиками. Поэтому они относятся к вспомогательной терапии.
Антитела
На исследовании антител, в том числе нагруженных лекарственными средствами, сосредоточены 25 проектов. Большинство антител разрабатываются для профилактики или дополнительного лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком, синегнойной палочкой и P. aeruginosa. Реже встречаются антитела против актинобактерий, кишечной палочки и др.
В данный момент лишь 3 антитела одобрены для клинического использования – они активны в отношении токсинов Clostridium botulinum, Bacillus anthracis и Clostridioides difficile. Все эти антитела нейтрализуют по одному фактору вирулентности конкретной бактерии. Разработка антител с множественным действием против нескольких факторов пока не увенчалась успехом.
Вакцины
Из 27 проектов вакцин сразу 5 нацелены на золотистого стафилококка. Среди других мишеней: P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, N. gonorrhoeae, различные виды актинобактерий и нетифоидные разновидности сальмонелл. Существуют также поливалентные вакцины против нескольких групп бактерий.
К сожалению, пока с вакцинами дела обстоят не очень гладко. Так, сразу несколько из них потерпели неудачу на поздних стадиях клинической разработки из-за недостаточной эффективности. В целом же большинство патогенных бактерий, которые представляют проблему для современной медицины, с трудом подходят для вакцинации.
Антибиотики нельзя принимать для профилактики или просто по желанию. Каждое необоснованное назначение или нерациональный прием усугубляют общемировую проблему резистентности.
Нам всем конец?
Это сложный вопрос, на который сейчас нет однозначного ответа. Текущее состояние борьбы с резистентностью бактерий к антибиотикам выглядит так:
- Значительное разнообразие научных подходов
- Фокус на патогенах из группы риска (по данным ВОЗ)
- Менее половины проектов изучают прямое влияние на бактерии
- Более половины проектов разрабатывают «нетрадиционные» подходы с неясными регуляторными путями, которые почти наверняка станут дополнительными вариантами лечения
- Многие подходы не отталкиваются от проверенных клинических моделей, поэтому имеют высокий риск неудачи
- Общая тенденция к целевой (таргетной) терапии требует высокого уровня развития здравоохранения и широких возможностей для быстрой диагностики
- Сильная зависимость всех проектов от государственного и/или благотворительного финансирования
- Высокая нестабильность результатов в небольших компаниях из-за рискованных стратегий
Однозначно можно сказать лишь то, что ситуация остается напряженной. Антибактериальные препараты – это не витамины, которые можно принимать для профилактики или просто по желанию. Поэтому каждое необоснованное назначение, равно как и нерациональный прием антибиотиков, лишь усугубляют общемировую проблему. Да, этот тот самый случай, когда ваше действие влияет на благополучие всего человечества. Сколь бы пафосно это ни звучало.
И в следующий раз, когда вы захотите принять антибиотик от простуды (если вы пациент) или добавить его в схему лечения вирусной инфекции COVID-19 (если вы врач), трижды подумайте о необходимости такого подхода. А после подумайте еще раз. Ведь думать – это вообще полезно.
