Аллергическая защита
У каждого патологического состояния существуют аналоги нормальных биологических функций. Патологическое явление фиброз-- имеет нормальный биологический аналог- заживление тканей. А сепсис-- иммунную защиту от инфекции. Таким образом патологию можно рассматривать как измененную или преувеличенную версию нормальной биологической функции. Кроме того, некоторые нормальные функции, особенно защитные, часто работают с ущербом для здоровья и часто ошибочно называются патологическими. Все вспоминаем температуру при ОРВИ, которую все судорожно сбивают, тогда как она является защитной обычной реакцией организма. Тоже самое и с воспалением-- это обычная нормальная защитная реакция, но мы всеми силами хотим ее заглушить. Да, эти нормальные реакции могут нести сопутствующий ущерб, но эволюционно они направлены на выживание вида.
Аналогично, рвота и диарея при пищевом отравлении сами по себе не являются патологическими процессами - это защитные механизмы, направленные на удаление патогенов и их токсинов. Блокирование этих защитных механизмов с помощью лекарств усугубило бы болезнь, но иногда их подавление необходимо, чтобы избежать больших осложнений (обезвоживание). Это к вопросу принятия антидиарейных средств-- они могут ухудшить состояние, тк эвакуации токсичных веществ в моменте не будет. Поэтому важно понять, является ли тот или иной симптом отражением патологии или проявлением защитных сил организма. А в случаях "истинной патологии" важно определить нормальный физиологический аналог патологического процесса.
- Долгое время считалось, что аллергия - это ошибочная реакция на безобидные антигены окружающей среды, а нормальным аналогом является защита от паразитов. Это предположение в значительной степени основано на том, что антипаразитарные и аллергические реакции опосредуются одним и тем же эффекторным звеном иммунной системы, а именно, иммунным ответом второго типа.
- Альтернативная точка зрения, первоначально предложенная Профетом, 1991, заключается в том, что аллергия является защитой реакцией от токсинов (вредоносных субстанций) окружающей среды. Ведь все симптомы аллергических реакций, включая ринит, чихание, кашель, рвоту, диарею и зуд, имеют одну общую черту: они являются защитными механизмами, направленными на удаление вредных веществ окружающей среды с кожи, дыхательных путей и ЖКТ.
В данной статье авторы расширят эти взгляды, предполагая, что аллергические реакции - это форма защиты, которая в норме защищает от вредных веществ, но становится патологической, когда преувеличивается или неправильно направляется.
Примерами преувеличенных аллергических реакций являются анафилаксия, отек и крапивница.
Примерами неправильно направленных аллергических реакций являются многочисленные случаи реактивности на безвредные антигены, которые становятся мишенью из-за предшествующей связи с вредными веществами.
Таким образом, авторы предполагают ( а это не просто авторы, это Профессор Меджитов, именно он открыл главные рецепторы врожденной иммунной системы, без которых не начинается ни одной иммунной реакции), что физиологическим аналогом пищевой аллергии является система контроля качества пищи, которая ограничивает воздействие вредных веществ в продуктах питания.
Нормальная работа этой системы не приводит к клиническим симптомам и, следовательно, не признается как отдельный способ функционирования "аллергического иммунитета".
Патологическая пищевая аллергия, с другой стороны, является преувеличенной версией этой защитной системы, которая приводит к клиническим симптомам.
Иммунная система и контроль качества пищи
При наличии сенсорных систем, описанных в прошлой части, для контроля качества пищи, зачем сюда нужна еще и иммунная система?
Причина здесь, скорее всего, та же, что объясняет участие выученного поведения в условном вкусовом отвращении, из прошлой части. В механизме условного вкусового отвращения нейтральные сигналы, распознаваемые обонятельными и вкусовыми сенсорными путями, ассоциируются с недомоганием, вызванным воздействием вредных веществ. Это помогает избегать продуктов, содержащих вредные вещества.
А что если пища, содержащая вредные вещества, не имеет ни вкуса, ни аромата, ни каких-либо других специфических признаков, обнаруживаемых сенсорными системами?
Ученые предполагают, что механизмы восприятия, задействованные в этих случаях, основаны на обнаружении антигенов иммунной системой.
Роль пищевых антигенов в этом сценарии аналогична роли обонятельных и вкусовых сигналов, обнаруживаемых нервной системой. В обоих случаях безусловные стимулы - это вредные вещества, присутствующие в пище, а необусловленные реакции - неблагоприятное воздействие этих стимулов на организм. С этой точки зрения, пищевые антигены, присутствующие в продуктах, используются иммунной системой для "маркировки" продуктов, содержащих вредные вещества, подобно тому, как вкус и запах используются для маркировки вредных продуктов в условном вкусовом отвращении. В частности, антигены служат сенсорными путями, которым присваивается положительное или отрицательное значение в зависимости от наличия или отсутствия вредных веществ в пище, содержащей антигены. При отсутствии вредных веществ присваивается положительное значение, и результатом является иммунная толерантность. Если вредные вещества присутствуют, то антигенам в той же пище присваивается отрицательное значение, и результатом будет аллергическая сенсибилизация. Антигены в последнем случае определяются как "аллергены".
Совместная работа иммунной и нейронной защиты при аллергии
Защитные реакции на вредные вещества могут запускаться непосредственно через специализированные нейронные рефлексы (например, через вагусный нерв) и через нейроны-DRG в коже, специалисты для ощущения зуда. Активация этих сенсорных нейронов под воздействием раздражителей, таких как частицы пыли в дыхательных путях, токсичные вещества в кишечнике или раздражители на коже, вызывает защитные рефлексы, такие как чихание, рвота и почесывание. Эти защитные рефлексы действуют у всех здоровых людей, независимо от того, есть ли у них аллергия...........
............тут сложная часть вырезана.
Тк основной посыл этой статьи в том, что аллергическая защита предохраняет от вредных веществ, означает ли это, что аллергены обязательно должны быть вредными?
ЧТо делает аллерген аллергеном?
Ученые предполагают, что для того, чтобы вызвать аллергическую сенсибилизацию, пищевые белки должны быть связаны с некоторыми вредными факторами, что присутствуют в пище.
Это хорошо видно на экспериментальных моделях пищевой аллергии, где белковый антиген, введенный отдельно, вызывает оральную толерантность, но при совместном введении с холерным токсином, он вызывает аллергическую чувствительность.
Связь между аллергеном и раздражителем может быть чисто временной, например, когда токсичное вещество оказывается в просвете кишечника вместе с белковым антигеном (токсин и белок могут даже поступать из разных источников пищи, потребляемых примерно в одно и то же время). Могут содержаться в одном продукте. Пищевой белок также может быть физически связан с токсичным веществом. Наконец, пищевой белок может сам обладать вредной активностью. Во всех этих случаях антиген может стать мишенью для IgE-антител и, следовательно, по определению, стать аллергеном. Однако в первых двух случаях аллергены по своей сути безвредны и просто используются иммунной системой как прокси для продуктов, содержащих вредные вещества (точно так же, как аромат и вкус используются как прокси для токсинов в случае условного пищевого отвращения. В двух последних случаях аллергены по своей сути вредны, поскольку они физически связаны с вредными молекулами или обладают ферментативными или физико-химическими свойствами, которые определяются как вредные.
В жаргоне иммунологии антигены отличаются от иммуногенов (также известных как адъюванты). Иммуногены/адъюванты обнаруживаются врожденной иммунной системой, что необходимо для старта иммунного ответа, тогда как антигены обнаруживаются адаптивной иммунной системой (лимфоцитами) и придают ответу тонкую специфичность. (привет вебинар по иммунной системе). Антигены сами по себе не обладают достаточной силой, чтобы вызвать иммунный ответ, если только они не сочетают в себе активность антигена и иммуногена.
В антимикробном (или тип 1) иммуннном ответе иммуногенность является следствием распознавания микробных структур, что встречаются в клеточных стенках бактерий или вирусных нуклеиновых кислотах. При аллергическом (тип 2) иммунном ответе природа иммуногенного сигнала не определена, но ученые предполагают, что иммуногенность обеспечивается вредными стимулами, которые провоцируют аллергическую защиту. Примерами аллергенов с внутренне вредной активностью являются яды и протеазы. Они являются иммуногенными по своей природе (самостоятельно вызывают активацию врожденной иммунной системы и весь спектр запуска лимфоцитов с синтезом IgE). Более того, по крайней мере в случае с ядами было показано, что вызываемый ими аллергический ответ является защитным.
Современное определение аллергенов (как любого антигена, который может быть обнаружен антителами IgE), таким образом, смешивает два различных класса объектов: аллергены, которые по своей сути являются вредными (и поэтому иммуногенными), и аллергены, которые по своей сути безвредны, но используются иммунной системой в качестве косвенных раздражителей. Причина существования последней категории заключается в том, что некоторые раздражители не "видны" иммунной системе, то есть они не являются антигенами. Например, многие малые молекулы не могут быть использованы иммунной системой в качестве антигенов, поскольку для Т-клеточного иммунного ответа необходимы белковые антигены.
В связи с этим ученые предлагают разделить аллергены на тип А(иммуногенные) и тип В(не имуногенные). Аллергены типа А (например, папаин, яды, аллерген клеща домашней пыли Der p 2 и т.д.) являются по своей сути иммуногенными и могут вызывать сенсибилизацию без дополнительных адъювантов. В отличие от них, аллергены типа В не являются иммуногенными по своей природе; поэтому для того, чтобы вызвать аллергическую сенсибилизацию в экспериментальных моделях, их необходимо вводить совместно с адъювантами (например, квасцами или холерным токсином). К типу В также относятся аллергены, которые могут вызвать реакции из за мимикрии антигена и перекрестной реактивности, как это наблюдается в случае антигенов паразитов.
Пищевые аллергены и контроль качества продуктов питания
Так почему определенные пищевые белки становятся мишенью аллергических реакций?
Как утверждалось выше, нормальной функцией аллергических реакций в кишечнике является защита от вредных веществ, присутствующих в пище. Кроме того, аллергены могут различаться по степени связи с вредными веществами; в одном случае аллергены сами по себе являются вредными (аллергены типа А), а в другом случае их связь чисто случайна (аллергены типа В). Все остальное находится где-то посередине; некоторые аллергены могут быть физически связаны с вредными соединениями, в то время как другие аллергены могут постоянно присутствовать в тех же пищевых источниках, которые содержат вредные химические вещества.
С эволюционной точки зрения, "вредное" или "опасное" - это не обязательно то, от чего вы чувствуете себя больным. Скорее, вредным вещество делает его способность нарушать какую-то биологическую функцию. В зависимости от того, насколько жизненно важна та или иная функция, возможны различные последствия, от "расстройства желудка" до остановки сердца и смерти. Например, химические вещества, подавляющие активность пищеварительных ферментов, могут не вызывать никакого чувства недомогания, но с биологической точки зрения они являются вредными, поскольку нарушают функцию пищеварения.
Так что же у нас в продуктах такого вредного, с учетом определения выше?
Одним из больших классов соединений являются вторичные метаболиты растений, включая алкалоиды, терпеноиды, фенолы и гликозиды. Эти соединения выполняют многочисленные функции в биологии растений, включая защиту от травоядных. Защитные функции этих веществ варьируют от придания пище невкусности до подавления пищеварения и явного токсического воздействия на организм. Взаимосвязь между наличием этих веществ в растении и способностью организма обнаружить и смягчить/подавить их действие– будет определять, сэедобное это растение или нет. Например:
- Во всем семействе растений Anacardiaceae, среди которых кешью и фисташки являются распространенными объектами аллергических реакций, фенолы широко используются в качестве противомикробных и отпугивающих травоядных средств. Любопытно, что несъедобные представители семейства Anacardiaceae для отпугивания травоядных используют сильнодействующие фенольные алкилкатехолы (например, урушиол, производимый ядовитым плющом), тогда как съедобные представители, такие как кешью, манго и бразильский перец, производят класс менее раздражающих фенолов, известных как алкилрезорцинолы. Эти мягкие раздражающие вещества также в изобилии содержатся в съедобных частях пшеницы и ржи, которые также часто становятся мишенью аллергических реакций.
- Представители семейства Juglandaceae (грецкие орехи), еще один источник пищевых аллергенов, производят разнообразные фенольные защитные соединения, некоторые из которых токсичны. Например, джуглон, обладает цитотоксичностью и раздражает кожу. Более того, было обнаружено, что джуглон способствует изгнанию паразитов у мышей, что позволяет предположить, что это и родственные соединения могут стимулировать программы аллергической защиты кишечника.
- В отличие от фенольных соединений, обычно используемых представителями семейства Anacardiaceae, представители азотфиксирующего семейства Fabaceae (бобовые) обычно полагаются на алкалоиды. Несъедобные представители семейства производят алкалоиды, которые вызывают остановку нервно-мышечного аппарата, повреждение печени или цитотоксичность и поэтому токсичны для человека. Родственные виды Fabaceae, в которых отсутствуют эти токсины, выращиваются как одни из самых важных основных культур в мире, такие как соя, арахис, фасоль, чечевица и горох. Эти съедобные виды предпочитают небелковые аминокислоты, которые вызывают неправильное сворачивание белков, и терпеноиды, которые являются противомикробными и отпугивающими травоядных средствами из-за своего горького вкуса.
Слабые раздражители, такие как алкилрезорцинолы, или защитные соединения, нарушающие метаболические механизмы хозяина, такие как небелковые аминокислоты, могут восприниматься непосредственно через специфические рецепторы или косвенно, через их вредное воздействие на ткани животных. Эти и многие другие вторичные метаболиты растений были бы интересными кандидатами в качестве вредных веществ, которые могут способствовать защитным реакциям второго типа или, в крайнем случае, аллергической сенсибилизации.
Продукты животного происхождения также могут содержать вторичные метаболиты растений, полученные из рациона или микробиоты. Например, молоко является уникальным источником соединений, не встречающихся больше нигде в рационе человека, поскольку его жирность солюбилизирует фенольные метаболиты, производимые бычьей микробиотой. Одним из таких примеров является эквол, который является продуктом биотрансформации бактериями рубца изофлавона дайдзеина, полученного из Fabaceae. Представители этого семейства- красный клевер и соя - являются распространенными компонентами коммерческих кормов для молочных коров. Потенциально "вредная" активность фенолов в молоке обусловлена их антипитательными свойствами, которые нарушают нормальное пищеварение и барьерную функцию. Например, фенольные соединения в кишечнике связываются и ингибируют пищеварительные ферменты или их субстраты, увеличивая количество непереваренного белка и антигена.
Учитывая химическую структуру и малый размер, вторичные метаболиты растений не могут быть обнаружены иммунной системой напрямую, и для того, чтобы сделать их аллергенами, может потребоваться физическая или временная связь с пищевыми растительными белками. Кроме того, белковые аллергены могут обладать свойствами, которые делают их вредными по своей сути. Примечательно в этом отношении то, что большинство растительных аллергенов - это белки, участвующие в запасании или защите. Многие аллергенные белки "запасания" принадлежат к суперсемейству проламинов или купинов. Суперсемейство проламинов характеризуется высоким содержанием пролина и глутамина --основные белки запасания злаковых. К аллергенам этого семейства относятся Ara h 2 в арахисе, Ses i 2 a в кунжуте, Ber e 1 в бразильском орехе, Tri a 19 в пшенице и другие. Белки суперсемейства проламинов очень устойчивы к нагреванию и протеолизу, что может способствовать сохранению в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Суперсемейство купинов очень разнообразно, и аллергенные белки этого большого суперсемейства встречаются в семействах вицилинов и бобовых. Эти глобулярные белки для хранения содержатся в бобовых, включая арахис, сою и чечевицу, и орехах, включая грецкие и фундук. К аллергенам этого семейства относятся Ara h 1, Jug r 2 и Cor a 9, обнаруженные в арахисе, грецких орехах и фундуке соответственно.
и многие многие другие.
Преобладание среди растительных аллергенов белков, участвующих в хранении или защите, позволяет предположить, что эти функциональные категории могут быть внутренне вредными и, следовательно, изначально аллергенными. Характерной особенностью пищевых аллергенов является их взаимодействие с липидами. Это свойство позволяет аллергенам дестабилизировать фосфолипидные мембраны и участвовать в реакциях переноса липидов, которые могут оказывать повреждающее действие на мембраны животных клеток. Кроме того, свойства связывания с липидами могут позволить пищевым аллергенам физически связываться с гидрофобными вторичными метаболитами растений, которые могут обладать вредной активностью. Аналогичным образом, некоторые пищевые белки могут быть аллергенными, поскольку они хелатируют тяжелые металлы. Наконец, вредная активность некоторых пищевых аллергенов обусловлена тем, что они препятствуют работе пищеварительных ферментов. В качестве примера можно привести овомукоид куриного яйца, ингибитор трипсина, а также ингибиторы трипсина и химотрипсина, выраженные съедобными представителями семейства Fabaceae.
Нерастительные пищевые аллергены, такие как моллюски и рыба, также могут содержать вредные вещества, которые, вероятно, являются мишенью для иммунной системы. Основные аллергены моллюсков и рыбы - тропомиозин и парвальбумин, соответственно - обладают термической стабильностью и устойчивостью к перевариванию. Моллюски и рыба часто заражены токсинами, производимыми водорослями или планктоном, а также норовирусами, которые инфицируют тучные клетки и вызывают гастроэнтерит. Энтеральные вирусные инфекции могут вызывать воспалительные реакции на пищевые антигены, что также может способствовать аллергической сенсибилизации.
ВТоричные метаболиты растений и обычные пищевые антигены, вместе или по отдельности, обладают множественной вредной активностью по отношению к животным ораганизмам, что может объяснять их аллергенность. По-видимому, существует три общих направления вредного действия этих пищевых компонентов:
- антипищеварительные эффекты, нарушающие процессы пищеварения и всасывания (например, фенольные соединения)
- антиметаболические эффекты (например, небелковые аминокислоты), нарушающие метаболическую утилизацию питательных веществ
- мембранодестабилизирующая (раздражающая) активность (например, сапонины и липид-связывающие аллергены).
Наконец, известно, что пищевые аллергии следуют определенным закономерностям совместной реакции внутри семейств растений; например, аллергия на грецкий орех с большой вероятностью может быть вызвана аллергией на пекан (оба растения относятся к Juglandaceae), в то время как аллергия на кешью сильно связана с аллергией на фисташки (оба растения относятся к Anacardiaceae). Та самая перекрестная активность между схожими аллергенами из одного семейства– это то, что мы вам рассказываем обычно в блогах и на приемах и на конференециях. Другое объяснение может быть в том, что члены одного семейства имеют общие вторичные метаболиты растений, которые способствуют развитию аллергической сенсибилизации к родственным растительным продуктам. Например, грецкие орехи и пекан (семейство Juglandaceae) имеют общие нафтохиноны, такие как джуглон, в то время как кешью и фисташки (семейство Anacardiaceae) имеют общие алкилрезорцинолы. Эта вероятность может быть особенно актуальна для аллергических "предпочтений", которые встречаются в семьях (когда разные члены семьи страдают аллергией на продукты из одного и того же семейства растений), поскольку она может указывать на генетические различия в специфических для вторичных метаболитах растений путях детоксикации. Нужны дальнейшие исследования этой теории, которые могут пролить свет на глубинные механизмы аллергических реакций.
Итог от меня
- В этой статье описан принципиально новый подход к глобальной системе аллергических реакций, как к защитному механизму, который орагнизм адаптировал в ответ на поступление вредоносных веществ с пищей. Помимо описанного, точнее вторичных метаболитов растений, роль могут играть и пищевые добавки, влияющие на микробиот и его функцию (типа карбоксиметилцеллюлозы, различных других эмульгаторов, стабилизаторов и прочих, в научном мире на данный момент выходит колоссальное количество статей на тему негативного влияния этих компонентов пищи на микробиот и кишечник и организм в целом, и как следствие нарушение естественных защитных механизмов детоксификации тех же растительных метаболитов). Мы знаем, что последние десятилетия происходит колоссальный рост аллергических заболеваний, наша еда тоже претерпела большие изменения, увеличилась переработка пищи, изменился рацион в сторону НЕздорового и тд и тп-- все это вероятно оказывает прямое влияние на процессы внутри нас. Кто то больше устойчив генетически, кто то менее.
И чистый перевод из статьи далее:
Как и любая система управления, контроль качества продуктов питания состоит из сенсоров, интеграционных центров и эффекторных путей. Сенсоры оценивают значение состава пищи на основе наличия отдельных пищевых компонентов (питательных веществ, токсинов и т.д.) и их относительного соотношения. Интеграционные центры обрабатывают сенсорные входы и настраивают пороги чувствительности в зависимости от внутреннего состояния организма.
Положительное значение сенсорных входов способствует проглатыванию, перевариванию и усвоению пищи, а также метаболической утилизации питательных веществ.
Отрицательное значение способствует избеганию пищи и подавляет всасывание, повышая барьерную функцию кишечника и скорость перистальтики.
Это защитные реакции, которые в крайних случаях приводят к тошноте, рвоте и диарее.
Предположительно иммунная система (в частности, иммунитет второго типа или аллергический иммунитет) участвует в контроле качества пищи путем мониторинга состава пищи и использования пищевых белков в качестве сигналов, связанных с качеством пищи. Чисто положительное качество приводит к иммунной толерантности к диетическим антигенам, в то время как чисто отрицательное качество приводит к аллергической сенсибилизации через индукцию антиген-специфических IgE-антител. Обнаружение диетических белков, связанных с вредными веществами, способствует развитию тех же реакций, которые вызываются защитными нейронными рефлексами, то есть избеганию и изгнанию вредных веществ.
Таким образом ученые предполагают, что нормальная функция аллергического иммунитета в кишечнике заключается в защите от вредных пищевых компонентов. У некоторой части людей эта функция становится преувеличенной, что приводит к состоянию аллергической гиперчувствительности. Это состояние гиперчувствительности характеризуется очень низким порогом активации защитных реакций, что может представлять угрозу для жизни. Что делает некоторых людей гиперчувствительными, неясно, но, учитывая влияние факторов окружающей среды, конечная причина роста аллергии, скорее всего, связана с несоответствием между современной окружающей средой и нашей эволюционной историей.
Одним из таких факторов может быть растущая зависимость от переработанных продуктов питания, обедненных природными соединениями, которые могут способствовать эффекту гормезиса. Другим фактором является растущее потребление искусственных химических веществ (консервантов для пищевых продуктов, моющих средств для посудомоечных машин и т.д.), с которыми мы не научились справляться с помощью естественных защитных механизмов и которые не способствуют горметической предпосылке и, следовательно, могут привести к дисрегуляции аллергических реакций.
Независимо от конкретных механизмов, что делает эту конкретную защитную систему столь уязвимой для дисрегуляции? Одна из причин заключается в том, что аллергическая сенсибилизация может происходить по механизму "виновен по ассоциации", который по своей природе склонен к ошибкам. В частности, аллергический иммунитет склонен к совершению ложноположительных ошибок. В компромиссе между чувствительностью и специфичностью, выгода от обнаружения потенциально вредных веществ перевешивает затраты на отбраковку безвредных продуктов, при условии наличия других источников пищи. Это обоснование, возможно, способствовало эволюции высокочувствительной, хотя и менее специфичной, системы мониторинга качества продуктов питания. Драматические изменения в современной окружающей среде сделали аллергическую защиту плохо приспособленной к решению проблем все более "неестественного" мира. Однако лучшее понимание естественных защитных механизмов и их настройки под влиянием окружающей среды может помочь предотвратить аллергические заболевания и привести к рациональным подходам к эффективной терапии.
Food allergy as a biological food quality control system
Esther B. Florsheim, Zuri A. Sullivan, William Khoury-Hanold, Ruslan Medzhitov, January 14, 2021, Cell DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.007
