Понимание этих удивительных перемещений по организму человека, известных как метастазы, может привести к появлению новых лекарств
В 2014 году женщина с прогрессирующим раком дала научной жизни Адриенн Буаре толчок в новом направлении. Рак, начавшийся в груди, пробрался в спинномозговую жидкость пациентки, лишив мать двоих детей способности ходить. «Когда это произошло?» — спросила она с больничной койки. «Почему эти клетки растут там?»
Действительно, почему? Почему раковые клетки мигрируют в спинномозговую жидкость, вдали от их места рождения, и как они умудряются выживать в жидкости, столь удивительно бедной питательными веществами?
Буаре, терапевт-учёный Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, решила, что эти вопросы достойны того, чтобы на них ответили.
Ответы нужны незамедлительно, поскольку то, что произошло с пациенткой Буаре, всё чаще случается с раковыми пациентами. С улучшением способности лечить изначальные, или первичные, опухоли, люди выигрывают первые раунды боя с раком лишь с тем, чтобы вернуться спустя годы или десятилетия, когда рак переселился в новую ткань, например, в мозг, лёгкое или кость. Это метастатический рак, и это серьёзный убийца — хотя точных цифр мало, примерно от половины до большей части смертей от рака приписывают метастазам. Дать людям больше возможностей и надежды будет означать понимание, как эти виды рака успешно передвигаются и основывают новые колонии.
Распространённость метастаз даёт неверное представление о том архиопаснейшем путешествии, в которое отправляются раковые клетки, чтобы добиться этого. Клетка, возникшая, скажем, в груди, хорошо адаптирована к жизни там: кушать доступные ей жирные кислоты, сопротивляться местным угрозам, и вырастать в твёрдую опухоль. Если ей удаётся попасть в кровоток, она обнаруживает, что мчится со скоростью до 40 сантиметров в секунду, где одного давления достаточно для того, чтобы разорвать её на части. Если она выживет в этой одиссее и поселится в новой ткани, допустим, в мозге или спинномозговой жидкости, среда, опять же, абсолютно иная. Пища, к которой привыкла клетка, может отсутствовать; иммунные клетки или новые молекулы окружения могут атаковать её. Для клетки пережить такое путешествие и адаптироваться к новой среде — поистине геркулесова задача.
«Это нелегко и не тривиально, — говорит Ана Гомес, онкобиолог Онкологического центра Моффитта в Тампе, штат Флорида. — Это попросту против всей природы этих клеток».
Неудивительно, что, хотя опухоли регулярно выделяют клетки, большинство беглецов погибает или чахнет, не сумев укрепиться в качестве метастаз. «Лично я считаю, что метастазы — это случайность, — говорит Мэтью ВандерХайден, терапевт-учёный и директор Института интегральных исследований рака Коха Массачусетского института технологии. — Они очень и очень неэффективны».
Те немногие клетки, которым удаётся этот эпический трюк, живучи и гибки в отношении того, как они питаются и обращаются с окружающими их молекулами. Они могут перенастраивать свою биохимию, чтобы избегать окружающие их опасности, или чтобы получить топливо, необходимое им в разреженных пространствах. Некоторые из них даже посылают сигналы вперёд себя, чтобы модифицировать орган, в котором они будут жить, создавая уютное гнёздышко с запасом пищи, ожидающим их в момент прибытия. «Метаболические изменения помогают этим клеткам бороться со всеми этими проблемами», — говорит Патриция Алтеа-Манзано, биохимик-исследователь Андалузского центра молекулярной биологии и регенеративной медицины в Севилье (Испания).
Такие результаты предполагают, что метастазирующие клетки, поскольку они настолько отличаются от изначальной опухоли, могут быть уязвимы для новых типов лекарств. Когда-нибудь докторам не придётся ждать, пока установятся метастазы, прежде чем они заблокируют медленное распространение рака: «Это очень хороший шанс», — говорит Гомес.
Новые адаптации
Что касается метаболизма, лучше дома места нет: раковые опухоли лучше всего чувствуют себя в тканях, в которых они появляются изначально, обнаружила группа ВандерХайдена. И когда им всё-таки приходится перемещаться, у этих первичных опухолей имеются предпочитаемые пункты назначения — например, рак простаты склонен переходить в кость.
Однако, некоторые клетки оказываются в местах, к которым они скорее всего никогда не адаптируются: некоторые участки, такие как селезёнка, и скелетные мышцы, похоже, сопротивляются метастазам, и вероятных причин тому множество. Например, клетки мышц используют тонны энергии, заставляя свои митохондрии высвобождать массу побочных продуктов переработки энергии: активные формы кислорода, такие как перекись водорода. Эти сильно окисляющие молекулы токсичны, но локальные мышечные клетки способны справиться с ними. И всё же, хотя множество опухолевых клеток достигают скелетной мышцы через кровь, которая обильно питает её, они редко укореняются там, так как им препятствуют, как подозревают учёные, те самые активные молекулы кислорода.
Но адаптация к другим новым средам возможна, как обнаружил ВандерХайден, когда его группа имплантировала клетки рака груди человека в жир молочной железы или мозг мышей. Хотя в мозге отсутствует строительный материал жировых тканей — жирные кислоты, которые привыкли кушать раковые клетки, когда клетки попадали в мозг, они приноравливались вырабатывать собственные жирные кислоты.
Затем учёные ввели мышам препарат, блокирующий синтез жирных кислот, раковые клетки в ткани мозга росли вдвое медленнее (клетки в жире молочной железы продолжали расти спокойно). ВандерХайден консультировал компании, находящиеся на ранних стадиях испытаний этого подхода в качестве лекарства.
Иногда опухоли даже могут подготовить новый участок к моменту своего прибытия в ходе процесса, которые некоторые исследователи называют «обучением метастатической ниши». Рак выделяет в кровь и лимфу не только клетки, но и гормоны, ДНК и небольшие жирные пузырьки под названием везикулы. В этих пузырьках могут содержаться химические сообщения, и когда они или другие сигналы достигают удалённых органов, они могут преобразовывать ткани в соответствии с требованиями опухолевых клеток. "Такое «обучение» помогает метастазирующим клеткам процветать в новой среде", — говорит Гомес.
В процесс могут включаться даже микробы: в случае с раком кишечника бактерии из кишечника учат печень принимать метастазирующие раковые клетки. Кишечные бактерии колонизируют кишечную опухоль, а затем прорываются сквозь многослойный барьер, в нормальном состоянии не пропускающий содержимое кишечника в организм. Затем бактерии могут попасть в печень, где они запускают воспаление органа. Это создаёт благоприятную для опухоли среду, чтобы появляющиеся впоследствии раковые клетки могли там обосноваться.
Связь с жирными кислотами
Алтеа-Манзано изучала этот подготовительный процесс с биологом-онкологом Сарой-Марией Фендт, будучи постдоком в Центре биологии рака при Лёвенском католическом университете в Бельгии. В данном случае раковые клетки с других участков занимались подготовкой лёгких. И так же, как и при наблюдаемом ВандерХайденом метастазировании рака в мозг, ключевым фактором был доступ к жирным кислотам — в частности, пальмитат (эфир пальмитиновой кислоты — прим. перев.), который, среди прочих своих функций, является источником энергии и компонентом клеточных мембран.
Лёгкие уже наводнены богатым жирами материалом под названием сурфактант (поверхностно-активное вещество, прим. перев.), покрывающим лёгкие изнутри и предохраняющим их от деформаций. Когда исследователи кормили мышей богатой жирами пищей, уровень пальмитата и других жирных кислот в лёгких возрастал. И, когда исследователи вводили мышам в кровь клетки мышиного рака груди, жирная пища приводила к более чем двойному увеличению количества метастаз в лёгких.
Чтобы проверить, не выделяют ли опухолевые клетки нечто, подготавливающее лёгкие к их проживанию, Алтеа-Манзано с коллегами вырастили кусочки опухоли мышиного рака груди в чашке и собрали жидкость, содержащую все клеточные выделения. Когда они вводили этот бесклеточный суп мышам, у тех возрос уровень пальмитата в лёгких; если они также вводили раковые клетки, это также повышало уровень метастаз в лёгких. Некий ингредиент, вырабатываемый раковыми клетками, культивированными в лабораторной чашке, посылал лёгким сигнал: Делай больше пальмитата. (Учёные до сих пор не уверены, что это за сигнальная субстанция).
В результате, если клетка рака груди окажется в лёгких, она обнаружит там готовый жирный обед. Однако, чтобы насладиться новым меню сполна, только что прибывшая клетка рака груди должна будет поменять свою клеточную химию. Делает она это, изменив свои митохондрии таким образом, чтобы они могли усваивать больше пальмитата. В экспериментах на мышах блокирование этого изменения препятствовало метастазам, независимо от того, какое было количество пальмитата. Такое же может произойти и у человека, предполагает Алтеа-Манзано, которая, вместе с Фендт и другими авторами опубликовала в «Ежегодном обзоре биологии рака 2024» (Annual Review of Cancer Biology) дискуссию по метаболическим изменениям, которые могут способствовать или препятствовать метастазам.
Знай врага
Помимо богатых жирами мест вроде лёгких, рак может адаптироваться к таким, на удивление непростым регионам, как заброшенный пустырь спинномозговой жидкости, окружающей мозг и спинной мозг.
Большинство участков организма, где зарождаются опухоли, изобилуют питательными веществами: жирами, аминокислотами, кислородом, металлами — всей той едой, которая нужна быстро растущей клетке. Напротив, «мозг — это такая метаболическая принцесса», — говорит Буаре. «Ему нужна, будьте так добры, только глюкоза».
Там не только очень мало еды, кроме того, раковые клетки обнаружат, что они окружены поддерживающими клетками нервной системы и клетками местного иммунитета, и те и другие выплёскивают противоопухолевые агенты.
В своей работе Буаре сосредотачивается на спинномозговой жидкости. Это чистая жидкость, лишённая многих питательных веществ, и всё же у пациентов с твёрдыми опухолями метастазы в спинномозговой жидкости случаются в 5–10% случаев, отчего те обычно умирают за несколько месяцев. Для Буаре это делает рак «достойным противником… Это — абсолютное зло».
Чтобы исследовать, как выживает настолько злая клетка, Буаре и её коллеги исследовали метастатические клетки от пяти пациентов, у которых рак груди или лёгкого проник в спинномозговую жидкость. Эти клетки наработали биологическую систему, всасывающую железо — металл, необходимый для выработки энергии и создания элементов клеток. В качестве одной из частей этой системы, клетки секретировали белок липокалин-2, забирающий из окружения дефицитное железо; для другой части они создали белок под названием транспортёр железа-липокалин-2, втягивающий комплекс железо-липокалин-2 в клетки.
Продолжая изучать этот процесс на мышах, группа Буаре обнаружила, что раковые клетки увеличивают усваивание железа в ответ на воспалительные молекулы, вырабатываемые клетками местного иммунитета. Тогда раковые клетки заглатывают такое количества железа, что иммунные клетки не могут удовлетворить собственные потребности в этом металле. «Они похожи на конкретных уродов у шведского стола», — говорит Буаре. «Вы знаете таких — они забирают себе всё, что хотели взять вы».
Чтобы эти клеточные ворюги померли с голоду, исследователи давали мышам молекулу под названием дефероксамин, которая захватывает железо до того, как у липокалина-2 появится шанс ухватиться за него. Естественно, уровень железа в раковых клетках упал. Более того, мыши прожили почти вдвое дольше, чем животные, которые не получали лекарства.
Буаре начала испытывать дефероксамин на нескольких десятках пациентов с метастазирующим ракомв спинномозговой жидкости и ожидает вскоре опубликовать результаты.
Она отмечает, что препарат не воздействует на сам рак, но меняет его среду, поэтому он не может удовлетворить своих потребностей. «Таким образом вроде как появляется новая мысль: есть другие способы работать с ростом раковых клеток», — говорит она.
Очаги напряжения
«Помимо еды, мигрирующие раковые клетки нуждаются в защите от изменений их метаболизма в новой среде. Похоже, что сами метастазы приводят к выработке раковыми клетками активных форм кислорода, которые могут уничтожить их изнутри», — говорит Шон Моррисон, биолог-онколог их Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе.
Руководимая им группа изучает это метастатическое препятствие путём введения мышам клеток меланомы человека. Учёные могут поместить клетки прямо под кожей, где им должно быть комфортно, или ввести их в другие места, такие как кровеносная система или селезёнка, чтобы увидеть, могут ли они привести к метастазам.
Находящиеся под кожей клетки меланомы не подвергаются сильному окислительному стрессу. Но клетки меланомы в кровотоке или других органах подвергаются стрессу от повышенного количества молекул активного кислорода. «Может статься, что повышенный уровень железа и кислорода в таких местах, как кровь, приводят к изменениям, из-за которых производятся эти опасные молекулы», — предполагает Моррисон.
Окислительный стресс уничтожает блуждающие клетки меланомы с помощью процесса под названием ферроптоз, где полиненасыщенные жирные кислоты в мембране раковой клетки реагируют с железом. Это похоже на возгорание масла в сковороде, происходящее с раковыми клетками, когда они пытаются мигрировать», — говорит Моррисон.
Но некоторые клетки меланомы получают защиту, если перед тем, как устроиться на новом месте, проходят через лимфатическую систему организма. В лимфе их мембрана подхватывает мононенасыщенные жирные кислоты, которые не могут таким же образом реагировать с железом, помогая им противостоять ферроптозу, сообщают исследователи.
Это ещё не всё. Клетки меланомы, которые показали наибольшую эффективность при метастазах, перестроили свой метаболизм, — обнаружили учёные. Как результат, они пожирали вокруг себя молекулы молочной кислоты, и, похоже, пользовались ими для выработки защитных молекул против оксидантов. Когда учёные блокировали способность клеток меланомы всасывать молочную кислоту, метастатическое заболевание у мышей снижалось.
Напротив, когда они вводили мышам больше антиоксидантов, метастазирующие клетки имели большую вероятность выжить в кровотоке и других органах — у некоторых из этих мышей количество метастазирующих клеток, циркулирующих в кровотоке, увеличилось более чем в два раза.
Эти результаты, опубликованные в 2015 году, были огромным сюрпризом, говорит Моррисон: «Люди считают, что антиоксиданты полезны». Что ж, антиоксиданты были также полезны для раковых клеток внутри его лабораторных мышей — очень полезны. The Washington Post назвала это исследование «жутким», «провокационным» и «пугающим».
Но эти результаты согласуются с предыдущими испытаниями антиоксидантов у раковых пациентов. В исследованиях, продолжавшихся десятилетия, такие антиоксиданты как бета-каротин и витамин Е были связаны с повышенными показателями рака лёгкого и смертности у курильщиков и повышенными показателями рака простаты у здоровых мужчин. Хотя в метастазирующий рак не был в центре внимания этих исследований, Моррисон видит здесь связь. «Действительность состоит в том, что на определённых ключевых этапах развития рака, раковые клетки стоят прямо на пороге смерти от окислительного стресса, поэтому они получают от антиоксидантов больше пользы, чем нормальные клетки», — предполагает он.
Если антиоксиданты полезны для раковых заболеваний, тогда увеличение уровня молекул активного кислорода может помогать в борьбе с некоторыми видами метастаз. Действительно, в некоторых современных лекарствах от рака усилено присутствие активных форм кислорода для уничтожения рака.
Результаты предполагают, что выбор диеты или пищевых добавок может влиять на рак и риск метастаз. Например, Моррисон предполагает, что диета с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот может приводить к повышенному содержанию этих способствующих ферроптозу жирных кислот в мембранах раковых клеток. Если клетки уже достаточно уязвимы, капелька полиненасыщенных жиров может быть ещё одним средством столкнуть их с обрыва в клеточную смерть. На этот раз, эту диету легко проглотить — Моррисон предполагает, что таким пунктом меню может быть лосось, поджаренный в соевом масле.
«Смена диеты сама по себе не устранит рак, — говорит Фендт. Но, добавляет она, диета может замедлить его прогрессирование или помочь действию других видов лечения, хотя, как проиллюстрировали испытания по антиоксидантам, влияние диеты может быть сложно спрогнозировать».
«Важно, чтобы была действительно устойчивая, солидная наука по этим вопросам», — предупреждает Фендт. Некоторые испытания уже проводятся, но на данный момент не существует рецепта «противометастазной» диеты.
Автор — Эмбер Дэнс фриланс-журналист по научной тематике из Лос-Анджелеса.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Вам также может быть интересно:
