Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности во всем мире. Помимо классических факторов риска инсульта, имеет место также генетическая предрасположенность.
Инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущими причинами смертности во всем мире. Недавние полногеномные ассоциативные исследования выявили множественные локусы риска этих заболеваний. При этом ген HTRA1 оказался связан с риском инсульта, ИБС, мигрени, возрастной макулярной дистрофии и заболеваний мелких сосудов головного мозга. Ген HTRA1 кодирует протеазу — фермент, оказывающий регулирующее действие на внеклеточный матрикс, и до сих пор не ясно, какие именно патологические механизмы опосредуют его влияние на риск перечисленных заболеваний.
В новом исследовании ученые восполнили важную часть этого пробела в знаниях. Они исследовали влияние 78 генетических вариантов HTRA1 на ферментативную функцию продукта гена, используя клиническую и генетическую информацию из крупных биобанков. Оказалось, что некоторые редкие варианты HTRA1 снижают активность протеазы, а более распространенные варианты преимущественно приводят к снижению концентрации фермента в крови с сохранением его активности.
Это свидетельствует о том, что имеет место два механизма развития патологического процесса, что должно быть принято во внимание при проведении будущих исследований. Оба механизма повышают риск инсульта и ИБС, но, в зависимости от реализуемого генотипа, сердечно-сосудистый риск можно снизить либо восстановлением активности белка HTRA1, либо увеличением его экспрессии. Это особенно важно учитывать, поскольку увеличение концентрации HTRA1 приводит к повышенному риску возрастной дегенерации желтого пятна и других заболеваний сетчатки. В будущем исследователи намерены выяснить, как варианты гена HTRA1 влияют на разные типы клеток и тканей.
Источник: Malik R. et al. Genetically proxied HTRA1 protease activity and circulating levels independently predict risk of ischemic stroke and coronary artery disease. Nature Cardiovascular Research (2024). DOI: 10.1038/s44161-024-00475-3
