Эксперименты на мышах и тканях человека позволили обнаружить ген, который значительно менее активен в мозге при синдроме Дауна, что приводит к снижению нейропластичности при формировании памяти.
21.03 отмечался Всемирный день людей с синдромом Дауна 2024. Дата 21.03, выбранная для этого события, очень символична, ведь синдром Дауна — это генетическое заболевание, вызванное наличием дополнительной хромосомы 21, то есть у людей, страдающих им, 21 хромосома представлена в количестве 3 штук. При этом состоянии наблюдаются проблемы с памятью и обучением, связанные с аномалиями функционирования гиппокампа.
Чтобы понять, как наличие дополнительной хромосомы 21 влияет на различные клетки гиппокампа, исследователи изучили активность генов в различных его участках у модельных мышей линии Ts65Dn, несущих три копии генов, ортологичных генам 21 хромосомы человека. Данные, полученные на мышиной модели, сравнивали с результатами оценки экспрессии генов в аутопсийном материале человека с синдромом Дауна. В результате удалось секвенировать РНК ядер различных типов клеток и составить наиболее полный на данный момент транскриптомный атлас мозга при синдроме Дауна.
В клетках зубчатой извилины мыши было выявлено значительное снижение экспрессии гена Snhg11. Причем в аналогичной области мозга человека также были обнаружены более низкие уровни активности ортолога этого гена, SNHG11. В норме же Snhg11 высоко активен в зубчатой извилине гиппокампа. Эта область имеет важное значение в формировании памяти, и, наряду с обонятельной луковицей и мозжечком, является участком мозга, где возможно образование новых нервных клеток у взрослых организмов. Снижение экспрессии Snhg11 приводит к снижению нейропластичности и может играть ключевую роль в патофизиологии умственной отсталости.
Гены, кодирующие белки, составляют всего около 2 % всего генома человека. Остальное — это «темная материя», включающая обширные участки некодирующих последовательностей ДНК, которые не производят белки, но играют роль в регулировании активности генов. Snhg11 — один из генов «темной материи», он кодирует длинную некодирующую РНК (днРНК). Некодирующие РНК являются важными регуляторами нормальных биологических процессов, и их аномальная экспрессия связана с развитием заболеваний. Ранее не сообщалось, что днРНК задействована в патогенезе синдрома Дауна.
Чтобы понять, влияет ли снижение экспрессии Snhg11 на когнитивные функции и функции мозга, исследователи снизили активность этого гена в мозге здоровых мышей. Оказалось, что низкие уровни Snhg11 приводят к таким же проблемам с памятью и обучением, как и при синдроме Дауна, что позволяет предположить, что этот ген регулирует функцию мозга.
SNHG11 и, возможно, другие днРНК могут являться терапевтическими мишенями, воздействие на которые потенциально приведет к улучшению качества жизни людей с синдромом Дауна. Также подобные исследования помогают заложить основы для поиска стратегий, которые могут помочь предотвратить снижение когнитивных функций, связанное со старением.
Источник: Cesar Sierra et al. The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity and memory deficits in Down syndrome. Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02440-9