Что такое гомоцистеин и гомоцистеинурия?
Гомоцистеин представляет собой аминокислоту, являющуюся промежуточным соединением при конверсии метионина в цистеин (метионин и цистеин также являются аминокислотами).
Гомоцистеинурия - редкое наследственное заболевание (аутосомно-рецессивный тип наследования, т.е. у внешне здоровых родителей с вероятностью 25% может родиться больной ребенок), характеризующееся высокими уровнем гомоцистеина в крови и моче, задержкой развития, марфаноподобной внешностью (высокий, худой, с длинными пальцами), остеопорозом, аномалиями глаз, склонностью к тромбообразованию, ранним развитием атеросклероза.
Однако повышение уровня гомоцистеина в крови, хоть и менее значимое, чем при гомоцистеинурии, встречает у ~ 5-7 % людей в общей популяции и может (теоретически!) являться независимым маркером риска атеросклеротического поражение сосудов и тромбофилии (склонности к образованию венозных тромбов).
Гомоцистеин метаболизируется двумя путями:
1. Транссульфирование гомоцистеина в цистеин, катализируемое ферментом цистотионин-бета-синтазой при участии пиридоксальфосфата (активной формы витамина В6), как кофактора.
2. Реметилирование гомоцистеина в метионин, катализируемое ферментами метионинсинтазой или бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазой при участии метилкобаламина (образующегося из цианокобаламина (витамина В12)) в роли кофактора.
В результате этих реакций из токсичного гомоцистеина образуются нетоксичные цистеин и метионин, соответственно.
Именно генетически обусловленный дефицит метионинсинтазы или цистотионин-бета-синтазы приводит к развитию гомоцитеинурии.
Другие причины повышения уровня гомоцистеина в крови:
1. Снижение активности фермента метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), в результате образования его термолабильной (неустойчивой к изменению температуры) формы. MTHFR необходим для образования 5-метилтетрагидрофолата, принимающего участие в реметилировании гомоцистеина в метионин метионинсинтазой. По-простому: 5-метилтетрагидрофолат помогает метионинсинтазе превратить токсичный гомоцистеин в нетоксичный метионин.
По некоторым данным до 10% людей могут иметь ген, ответственный за синтез термолабильного варианта MTHFR в гомозиготном состоянии, что часто сопровождается и снижением уровня фолата (метаболита фолиевой кислоты) в крови. При этом, каким бы высоким не было потребление фолата с пищей (или добавками), его уровень в крови все равно будет ниже, чем у людей, не имеющих такой вариант гена MTHFR.
2. Дефицит витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты (точнее фолата). Уровень гомоцистеина в крови находится в обратной зависимости от потребления фолата, достигая минимальных значений при употреблении более 400 мкг (0.4 мг) фолата в день. Примерно такое количество фолиевой кислоты содержится в 1 таблетке аптечных препаратов, а в некоторых из них количество фолиевой кислоты в таблетке достигает 5 мг. Витамин В6 определяет уровень гомоцистеина в крови в меньшей степени.
Исследование, включающее 1041 пожилых пациентов с гипергомоцистеинемией (высоким уровнем гомоцистеина в крови, показало, что у 2/3 из них были низкие значения уровней витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты в крови. Причем низкие значения именно витамина В12 наиболее часто встречаются у данной возрастной категории пациентов с гипергомоцистеинемией. В то же время в общей популяции людей низкое потребление фолата является более часто сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, в особенности у людей, потребляющих алкоголь.
3. Почечная недостаточность. Хроническая почечная недостаточность способна приводить к повышению уровня гомоцистеина в крови за счет нарушения его экскреции (выделения) с мочой.
4. К гипергомоцистеинемии может приводить прием некоторых лекарств, в числе которых фенофибрат (трайкор), никотиновая кислота, метформин, метотрексат. Уровень гомоцистеина при приеме фенофибрата или никотиновой кислоты увеличивается примерно на 30%, однако клиническое значение этого пока не известно.
5. Курение сигарет.
Лабораторная оценка уровня гомоцистеина в крови.
Нормальные значения гомоцистеина в крови – 5-15 мкмоль/л;
15-30 мкмоль/л – умеренное повышение уровня;
30-100 мкмоль/л - среднее повышение уровня;
>100 мкмоль/л – существенное повышение уровня.
Большая часть (75-85%) гомоцистеина в крови связано с белками-переносчиками, остальные 15-25% находятся в свободном состоянии.
Образцы крови требуют срочного охлаждения во льду (wet ice) и как можно быстрой доставки в лабораторию. Задержки в обработке образца могут приводить к ложно завышенным уровням гомоцистеина в крови.
Связь высокого уровня гомоцистеина в крови с заболеваниями.
Значительно повышенный уровень гомоцистеина в крови имеет протромбогенные (направленные на образование тромбов) и атерогенные свойства (направленные на образование атеросклеротических бляшек в сосудах) характеристики.
Поражение сосудов, вызванное высоким уровнем гомоцистеина в крови, имеет свои гистологические характеристики:
- утолщение интимы (внутреннего слоя сосуда);
- повреждение эластичной мембраны сосудов;
- утолщение мышечного слоя сосудов;
- скопления тромбоцитов (кровяных пластинок, участвующих в образовании тромбов);
- формирование тромбов, богатых тромбоцитами.
Роль высокого уровня гомоцистеина в крови в развитии сосудистой патологии.
Гипергомоцистеинемия ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, что было показано в мета-анализе 12 проспективных исследований, включающих 1855 случаев ишемической болезни сердца и 463 инсульта. В еще одном исследовании было показано, что увеличение уровня гомоцистеина на каждые 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска развития ишемической болезни сердца на 20%.
Однако, на сегодняшний момент исследования так и не показали, что снижение уровня гомоцистеина уменьшает эти риски.
Клинические исследования, оценивающие риски развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с генетической склонностью к развитию гипергомоцистеинемии (имеющим вариант гена, кодирующего термолабильную (дефектную) форму фермента метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR)) по сравнению со здоровыми людьми показали противоречивые результаты.
Роль высокого уровня гомоцистеина в крови в развитии сосудистой патологии в формировании венозных тромбов.
Мета-анализ ретроспективных исследований «случай-контроль» (т.е. не самых надежных исследований) показал, что значимое увеличение уровня гомоцистеина в крови ассоциировано с более высоким риском образования венозных тромбов и тромбоэмболий (т.е. перекрытия сосуда тромбом, «оторванным» от вены нижней конечности). Причем некоторые повышения риска таких событий отмечалось даже при умеренном увеличении концентрации гомоцистеина в крови (15-30 мкмоль/л). Однако, во всех этих исследованиях не учитывались другие факторы риска венозных тромбозов, такие как индекс массы тела (чем выше ИМТ, тем выше риск тромбозов) и курение. Таким образом, данные исследования не могут доказать причинно-следственную связь гипергомоцистеинемии с тромбообразованием в венах.
Роль высокого уровня гомоцистеина в крови в осложнениях беременности.
Хотя ранние научные работы связывали наличие термолабильной формы метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) у беременной с риском развития преэклампсии, отслойки плаценты, задержки роста плода, дефекта нервной трубки, мертворождения, более поздний мета-анализ 26 работ, проведенный в 2006 году, не выявил какой-либо связи (ха исключением китаянок).
Роль в гипергомоцистеинемии в других заболеваниях.
- Некоторые (но не все) исследования показали связь высокого уровня гомоцистеина в крови с развитием остеопороза и переломов костей;
- Гипергомоцистеинемия также ассоциирована с риском развития деменции и болезни Паркинсона.
Кому необходимо исследовать уровень гомоцистеина в крови?
Не смотря на популярность этого исследования, крупные профессиональные сообщества (например, UpToDate) НЕ РЕКОМЕНДУЮТ оценивать уровень гомоцистеина в крови в общей популяции людей, за исключением пациентов с подозрением на наличие гомоцистеинурии, которая, как правило, дебютирует в детском или подростковом возрасте (редко в молодом взрослом возрасте) и имеет характерную клиническую картину. Также исследование проводят родственникам первой линии пациентов с гомоцистеинурией.
Но почему бы не оценить уровень гомоцистеина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнями вен и тромбозами в анамнезе? Дело в том, что, не смотря на ассоциацию этих состояний с высоким уровнем гомоцистеина в крови, причинно-следственная связь между ними установлена не была, и, что более важно, снижение уровня гомоцистеина посредством приема фолата и витамина В12 не уменьшало рисков и не улучшало течение этих заболеваний. Гомоцистеинснижающая терапия (фолат, витамин В6 и/или витамин В12) по данным исследований не снижала риски развития инсульта, инфаркта миокарда, повторных тромбоэмболий («закупорки» крупного сосуда, в том числе легочной артерии, тромбом, образовавшимся в венах нижних конечностей или таза и «оторвавшимся» оттуда). Следовательно, единственным эффектом подобной терапии будет изменение значения гомоцистеина на бланке лабораторного анализа.
