С тех пор как в 1960-х годах стали проводиться телемарафоны имени Джерри Льюиса, миллионы людей познакомились с редким заболеванием - мышечной дистрофией (МД).
За прошедшие годы медицинский мир узнал много нового, в том числе и то, что существует более 30 близкородственных заболеваний, которые могут вызывать постепенную дегенерацию мышц, лишающую ребенка возможности ходить и в конечном итоге нарушающую функции других органов. По оценкам, в США 250 000 человек живут с мышечной дистрофией. Несмотря на то, что благодаря усовершенствованным методам лечения многие из них живут дольше, но пока что лекарства не найдено.
Теперь в исследовании, проведенном под руководством ученых из Детской больницы Цинциннати, опубликованном 25 августа 2023 г. в журнале Science Advances, сообщается о совершенно новом подходе к предотвращению симптомов мышечной дистрофии. Исследование посвящено роли митохондрий - крошечных органелл внутри клеток, которые перерабатывают питательные вещества в энергию, необходимую клеткам для выживания.
"Мы выделили основной компонент, вызывающий заболевание мышечной дистрофией, - это поры проницаемости митохондрий", - говорит автор исследования Джеффри Молкентин (Jeffery Molkentin), доктор философии. "Если предотвратить функционирование этих пор, то дистрофическое заболевание в изученных нами моделях мышей практически полностью исчезает. Мы видим, что защита сохраняется до одного года жизни мыши, что соответствует примерно 40 годам жизни человека".
Молкентин является экспертом в области фундаментальной науки о функционировании и формировании мышечных клеток. Он является одним из исполнительных директоров Института сердца Детской больницы Цинциннати и директором Отделения биологии сердечно-сосудистой системы. Более 20 лет он изучает мышечные дистрофии.
Молкентин предупреждает, что это открытие было сделано на основе наблюдений за результатами у мышей, генетически модифицированных с отсутствием двух генов, контролирующих образование пор проницаемости митохондрий (MPTP). Для разработки безопасного и эффективного лечения людей с МД потребуется гораздо больше исследований, чем этот ранний успех.
Митохондрии занимают центральное место
Органеллы митохондрии окружены собственной мембраной. Однако при окислительном стрессе или патологической перегрузке ионами кальция (Ca2+) митохондрии открывают поры в своей защитной мембране. Поступление избыточного количества кальция приводит к разрыву органеллы, что, в свою очередь, вызывает гибель мышечных волокон, приводящую в конечном итоге к истощению целых групп мышц.
Подобный процесс гибели клеток, регулируемый митохондриальной порой, наблюдается и при других заболеваниях, включая поражение сердечной мышцы после инфаркта, а также при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС).
В данном исследовании Молкентин с коллегами раскрывают механизмы, действующие при разрушении митохондрий при МД. Группа установила, что два гена у мышей - Slc25a4 и Ppif - работают совместно, опосредуя образование нежелательной поры. Контроль одного из них по отдельности лишь замедлял прогрессирование МД, но отсутствие обоих вместе останавливало этот процесс.
"Мы нашли прямое доказательство того, что эти гены производят необходимые компоненты, управляющие клеточной смертью, что открывает ранее не признанный путь для потенциального лечения МД и других некротических заболеваний", - говорит Молкентин.
Задачи на будущее
Разработка лекарственного средства для защиты митохондрий в мышечных клетках потребует дальнейших исследований, считает Молкентин.
Ген Ppif мыши производит белок CypD. Исследователи уже много лет назад установили, что иммунодепрессивный препарат циклоспорин А может блокировать этот белок, однако длительное применение этого препарата в высоких дозах сопряжено со значительным риском побочных эффектов. В случае MD препарат лишь незначительно замедляет развитие болезни на животных моделях.
Между тем, мышиный ген Slc25a4 кодирует белок ANT1. Лекарств, нацеленных на этот белок, не существует. Существующие соединения, связывающиеся с этим белком, смертельно токсичны, поэтому необходимы новые препараты.
"Если удастся найти нетоксичный ингибитор ANT, который также сможет воздействовать на митохондриальные поры, наши результаты позволяют предположить, что комбинированное лечение низкими дозами ингибитора CypD может стать новой терапевтической стратегией", - говорит Молкентин. "Такое лечение может принести пользу как самостоятельно, так и в сочетании с другими генными терапиями".
Сможет ли такое лечение "вылечить" мышечную дистрофию? Пока рано говорить об этом. В данном исследовании изучались исключительно скелетные мышцы. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, защитит ли такой подход митохондрии от поражения сердца или других органов, связанных с МД.
