Цель исследования: оценить данные самоотчетов, предоставленные донорами ооцитов из США, об их опыте синдрома гиперстимуляции яичников и возможной корреляции между тяжестью СГЯ и количеством полученных ооцитов, типом триггера и предыдущим анамнезом СГЯ.
Методы: Ретроспективный опрос доноров яйцеклеток онлайн. Опросник включал 85 пунктов, где уточняли демографическую информацию, причины донорства, результаты цикла и предполагаемое влияние донорства на здоровье в долгосрочной перспективе. Данные были собраны в период с февраля 2019 года по сентябрь 2020 года через Qualtrics.ХМ (январь 2019 г.), платформы для онлайн-опросов. Также были проведены последующие интервью. Участники были набраны через клиники по лечению бесплодия, агентства по донорству яйцеклеток и онлайн-форум. Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Калифорнийского университета в Сан-Франциско (№ 14-14765).
Полученные результаты: Из 420 инициированных онлайн-опросов доноров ооцитов в США 289 (68%) респондентов предоставили подробную информацию об опыте с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ) за цикл, количестве извлеченных ооцитов и типе триггера в общей сложности за 801 цикл. В циклах, где доноры сообщали об использовании в качестве триггеров агонистов ГнРГ (n=337), сообщалось о более легком СГЯ по сравнению с циклами, где использовали качестве триггера ХГЧ или применяли двойной триггер. Среди доноров, прошедших несколько стимуляций и забора клеток, тяжесть СГЯ во вторых циклах была тесно связана с тяжестью СГЯ в первых циклах.
Заключение: Доноры, у которых использовались протоколы стимуляции с антагонистами ГнРГ, а также доноры, у которых было получено менее 30 ооцитов, оценивали степень тяжести СГЯ у себя ниже других групп. Доноры, которые сообщали о тяжелом СГЯ в предыдущем цикле, значительно чаще испытывали тяжелый СГЯ в последующем цикле.
Введение
СГЯ может быть легкой, средней и тяжелой степени. Симптомы СГЯ варьируют от легкого вздутия живота до, в его наиболее тяжелых формах, быстрого увеличения веса, чрезмерного вздутия живота, требующего парацентеза, тошноты, рвоты и потери сознания. Критический СГЯ может привести к дыхательной и почечной недостаточности.
По оценкам исследований, тяжелая форма СГЯ возникает примерно в 1–10% всех циклов стимуляции яичников и может варьировать в зависимости используемых для стимуляции протоколов и триггеров. В некоторых исследованиях выявили более высокий риск критического СГЯ у пациенток более старшего возраста, чернокожих неиспанояязычного происхождение и при наличии СПКЯ. В других исследованиях указывается, что риск СГЯ средней и тяжелой степени выше у более молодых пациентов, с более низким индексом массы тела (ИМТ), высоким количеством антральных фолликулов, поликистозными яичниками. Риск СГЯ также коррелирует с происхождения. Молодые женщины с более низким ИМТ и нормальным количеством антральных фолликулов являются наиболее частыми донорами яйцеклеток, однако исследований, специально посвященных СГЯ у доноров яйцеклеток, немного, особенно по сравнению с пациентами с бесплодием, которые проходят циклы стимуляции для достижения беременности.
В одном из немногих исследований, специально посвященных СГЯ у доноров ооцитов, исследователи обнаружили 1,5%-й риск тяжелого СГЯ и 33,5%-ный риск умеренного СГЯ среди 149 доноров в течение 400 циклов забора яйцеклеток. Другое клиническое исследование 587 доноров ооцитов в одном центре ЭКО показало, что 9% циклов пришлось отменить из-за СГЯ из соображений безопасности для здоровья донора. В другом ретроспективном обзорном исследовании, где изучался опыт 246 доноров ооцитов в США, было отмечено, что 13,4% доноров в их исследовании сообщили о СГЯ среди других осложнений, но тяжесть СГЯ не указывалась. Одно исследование о восприятии полученной до стимуляции информации и предстоящей процедуре показало, что 30% доноров чувствовали себя не осведомленными о СГЯ, а более 66% считали, что их физический опыт донорства не соответствовал их ожиданиям, основанным на том, что им сказали во время консультации перед стимуляцией.
Выявление факторов риска СГЯ среди доноров ооцитов и способов снижения риска СГЯ особенно важно, так как эти пациенты проходят плановую медицинскую процедуру без каких-либо медицинских показаний для них самих.
За последние 25 лет были разработаны медицинские протоколы, которые снижают частоту возникновения СГЯ у пациентов при стимуляции овуляции, например, введение триггера агониста ГнРГ, а не триггера, содержащего ХГЧ. Тем не менее, частота госпитализаций по поводу СГЯ до сих пор значительно не снизилась, как это можно было бы ожидать, если бы широко применялись более безопасные протоколы.
Анализ именно опросников доноров важен с практической точки зрения, так как многие клиники не ведут учет СГЯ, особенно у доноров.
Это исследование является первым, в котором изучается степень СГЯ у доноров и возможная связь между тяжестью СГЯ и типом триггера, а также количеством ооцитов.
Результаты
В общей сложности был проведен анализ 289 нынешних и бывших доноров яйцеклеток в США, которым было проведено от 1 до 13 циклов стимуляции, в целом 3,0 на одного донора (всего 801 цикл). Средний возраст составлял 25,1 года. Среднее количество получаемых ооцитов было 26,5 с диапазоном от 0 (например, для отмененных циклов) до 80 в одном цикле. Большинство (71%) идентифицировали себя только как белые, а 75% учились в колледже или получили степень бакалавра или выше.
Частота СГЯ на донора ооцитов
Из 289 уникальных доноров ооцитов, включенных в наш анализ, 13% сообщили об отсутствии симптомов СГЯ, а у 35,5% наблюдались только легкие симптомы.
Умеренный СГЯ был наиболее распространенным, о нем сообщили 39% доноров.
Тридцать четыре донора (12%) сообщили о тяжелом СГЯ, как минимум в одном цикле донорства. Тяжелый СГЯ возникал в 9% циклов, а еще четыре (0,5%) привели к критическому СГЯ. Тяжелый СГЯ был наиболее частым после триггера ХГЧ (10–12% при извлечении от 10 до 39 ооцитов и 19% при извлечении 40 и более ооцитов).
СГЯ был намного мягче с триггером GnRHa, при этом тяжелый СГЯ возникал только примерно в 1% случаев, когда было получено менее 30 ооцитов. Тем не менее, зарегистрированный тяжелый СГЯ увеличился до 4% при извлечении от 30 до 39 ооцитов и 6,8% при циклах с 40 или более ооцитов — даже у доноров, которые сообщили о триггере только аГнРГ. Не было сообщений о тяжелом СГЯ ни в одном цикле с получением менее 10 ооцитов, независимо от типа триггера.
Резюме:
- 13% - нет симптомов СГЯ
- 35,5% - легкие симптомы СГЯ
- 39% - умеренный СГЯ
- 12% - тяжелый СГЯ
- 0,5% - критический СГЯ
Корреляция между СГЯ и 1-ым и 2-ым циклом донорства.
Три четверти всех опрошенных доноров (218 из 289) прошли как минимум один дополнительный цикл донорства после первого.
Степень СГЯ, испытанная в первом цикле донорства, в значительной степени предсказывала тяжесть СГЯ в последующих циклах донорства.
155 доноров (71%) сообщили о той же степени СГЯ во втором цикле, как и в первом. Две трети всех доноров, сообщивших об умеренных симптомах СГЯ в своих первых циклах, также сообщили об умеренном СГЯ в своих вторых циклах, и три четверти всех сообщивших либо об отсутствии СГЯ, либо только о легком СГЯ в своих первых циклах, сообщили о той же степени СГЯ во время своих вторых циклов. Четырнадцать из 24 доноров (58%) с тяжелым СГЯ в первых циклах прошли стимуляцию как минимум еще раз, пять из этих доноров (36%) снова испытали тяжелый СГЯ, и более половины (57%) имели как минимум умеренные симптомы СГЯ.
Изучение повторных доноров, перенесших тяжелый СГЯ: обзор случаев
У шести из 14 доноров по крайней мере еще раз после тяжелого СГЯ во время первых циклов, во втором цикле наблюдались только легкие симптомы СГЯ или их отсутствие,
по-видимому, их последующие циклы стимуляции были пересмотрены и откорректированы:
- У одного донора был тяжелый СГЯ в ее первом цикле после извлечения 36 ооцитов, но только легкий СГЯ в пяти последующих циклах с извлечением 23–28 ооцитов (все триггеры аГнРГ).
- Другой донор имел тяжелую форму СГЯ после того, как ее первый цикл с триггером ХГЧ дал 30 ооцитов, но только легкий СГЯ в четырех последующих циклах с двойным триггером и извлечением 6–17 ооцитов
- У третьего донора был только легкий СГЯ с триггером аГнРГ (и забором 45 ооцитов) после первого цикла с двойным триггером и извлечением 33 ооцитов, что привело к тяжелому СГЯ и умеренному СГЯ в последующих циклах с двойным триггером и получением меньшего количества ооцитов.
- У четвертого донора наблюдался тяжелый СГЯ в ее первом цикле с забором 40 ооцитов, но только легкий СГЯ в пяти последующих извлечениях по 25 ооцитов в каждом.
- У пятого и шестого доноров в первых двух циклах наблюдался тяжелый СГЯ (оба были вызваны ХГЧ), но только легкий СГЯ в последующих циклах.
Вывод:
В большинстве случаев переход с ХГЧ на аГнРГ, а также стимуляция более низкими дозами препаратов снижали частоту тяжелого СГЯ в последующих циклах. Тем не менее, изменения в типе триггера или выходе ооцитов не могут объяснить легкий СГЯ, наблюдаемый в более поздних циклах у некоторых других доноров после того, как они испытали тяжелый СГЯ в своих первых циклах донорства.
У остальных девяти доноров впервые развился тяжелый СГЯ в третьем (3), четвертом (2), пятом (1), шестом (2) или более позднем (1) циклах. Некоторые из этих случаев можно объяснить изменением типа триггера или числа ооцитов.
Ни количество полученных ооцитов, ни тип триггера не могли объяснить, почему у оставшихся шести доноров первый эпизод тяжелого СГЯ возник при третьего цикла стимуляции или позже, но не раньше (пр.ред. - мысли авторов по этому поводу см. в гл. Обсуждение).
Описание случаев СГЯ не в первом протоколе стимуляции, а в последующих ниже:
- У одной участницы развился тяжелый СГЯ в третьем цикле донации с извлечением только 19 ооцитов, после первого легкого, а затем умеренного СГЯ с извлечением 36 и 39 ооцитов в ее первой и второй донациях соответственно.
- У другого донора была тяжелая форма СГЯ в ее шестом цикле донорства с извлечением 26 ооцитов, после только легкого СГЯ в пяти предыдущих донациях от 24 до 50 ооцитов каждая.
- Другой донор, у которого постоянно получали относительно небольшие когорты от 12 до 16 ооцитов в течение восьми циклов донорства, испытал только легкий СГЯ в своих первых трех донациях, за которым последовали умеренный, тяжелый, умеренный, критический и тяжелый СГЯ в следующих пяти донациях.
- Еще один донор прошел десять последовательных циклов донации, в большинстве из которых было получено 30 или более ооцитов, без симптомов СГЯ. Однако следующие три извлечения 20, 25 и 20 ооцитов были связаны с умеренным, легким и критическим СГЯ.
Четыре случая критического СГЯ
В общей сложности четыре донора сообщили о госпитализации с критическим СГЯ. Один донор испытала СГЯ во время своего первого цикла и решил не подвергаться следующей донации (использовался триггер ХГЧ, получено 20 яйцеклеток).
В остальных случаях также был триггер ХГЧ, в одном - комбинированный триггер. Все сообщили о получении от 16 до 35 ооцитов.
Обсуждение
Изучение более безопасных протоколов стимуляции доноров ооцитов имеет первостепенное значение, особенно учитывая тот факт, что доноры проходят этот процесс без какой-либо медицинской пользы для себя. Более 12% всех опрошенных доноров сообщили о тяжелом СГЯ, в дополнение к 1,38%, сообщившим о критическом СГЯ, по крайней мере, в одном из своих циклов донорства. Хотя мы не можем знать наверняка, является ли донорская популяция в этом исследовании репрезентативной выборкой, полученные результаты согласуются с исследованиями, изучающими частоту СГЯ в популяциях доноров и недоноров, подвергающихся контролируемой стимуляции яичников.
Некоторые предполагают, что использование более мягких протоколов стимуляции для доноров ооцитов должно стать обязательным в ближайшем будущем. Риски СГЯ могут быть существенно снижены с помощью специальных протоколов стимуляции, которые подразумевают использование агонистов ГнРГ.
Работы других авторов показывают (с использованием 257 доноров), что риски СГЯ для доноров и женщин бесплодием в циклах ЭКО сопоставимы как для триггеров ХГЧ, так и для триггеров ГнРГ, а риск СГЯ значительно снижается при использовании протокола антагонистов ГнРГ с триггером агонистов ГнРГ.
Хорошо известно, что использование триггера-агониста по сравнению с триггером, содержащим ХГЧ, снижает риск СГЯ как у пациентов с бесплодием, так и у доноров яйцеклеток, не влияя на процесс оплодотворения, имплантации или частоту наступления беременности.
В другом проспективном исследовании 339 пациентов с ЭКО, перенесших стимуляцию овуляции, продемонстрировано, что риск СГЯ для циклов, в которых развивается менее 20 фолликулов, очень низок (<0,1%), но если развивается более 20 фолликулов, риск СГЯ увеличивается примерно до 15% .
Дополнительно наш анализ выявил четкую тенденцию увеличения использования триггеров агонистов GhRH для запуска окончательного созревания ооцитов (в 2010 г - это 26,2% циклов, в 2018 - уже 58,5%).
Наличие в анамнезе тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников долгое время рассматривалось как фактор риска дополнительных эпизодов тяжелого СГЯ. Однако первоначальный источник доказательств этого предположения неясен. Согласно обзору Modern Trends 2000 года, опубликованному в журнале Fertility & Sterility, «похоже, общепризнано, что пациенты с СГЯ в анамнезе подвержены риску рецидива в последующих циклах стимуляции». Однако авторы не предоставили никаких подтверждающих доказательств этому утверждению. В рекомендациях практического комитета ASRM 2008 года по СГЯ «предыдущие эпизоды СГЯ» перечислены как фактор риска, но ни одна из ссылок, процитированных в поддержку списка факторов риска, не оценивала эту связь. Несколько других известных обзоров, опубликованных за последнее десятилетие, также утверждали, что история СГЯ является фактором риска для будущего СГЯ. В последнем проекте руководств практического комитета ASRM по профилактике СГЯ средней и тяжелой степени не упоминается предшествующий СГЯ как фактор риска, несмотря на систематические обзоры. История предыдущего СГЯ также не упоминается как проблема в заключении комитета ASRM / SART 2020 года о повторном донорстве ооцитов, в котором говорится только, что тяжелый СГЯ будет возникать не более чем в 1–2% циклов донорства. Опираясь на самоотчеты доноров, мы предоставляем первое доказательство, подтверждающее это давнее убеждение, отмеченное многочисленными рецензентами субъекта, что
наличие в анамнезе тяжелого СГЯ является значительным фактором риска рецидива тяжелого СГЯ в последующих циклах стимуляции яичников.
Наши результаты показывают, что тяжесть симптомов СГЯ, возникающих во время первого цикла получения ооцитов, является высокопрогнозирующим фактором тяжести СГЯ в последующих циклах у тех же доноров.
Большинство доноров (примерно 85%), у которых во время первых циклов наблюдались только легкие симптомы СГЯ или они отсутствовали, также сообщили о легком СГЯ во время вторых циклов. Напротив, 36% всех доноров, перенесших вторые циклы после тяжелого СГЯ в первых циклах, снова испытали тяжелый СГЯ во вторых циклах, что более чем в 7 раз превышает частоту тяжелого СГЯ после первого цикла легкого СГЯ или его отсутствия. В то время как изменение протокола лечения на тот, который включает триггер только агонист, может снизить серьезный риск СГЯ при последующих донациях. Однако наши данные показывают, что это происходит непостоянно.
Учитывая такие высокие предполагаемые шансы повторного тяжелого СГЯ, нужно помнить, что один эпизод тяжелого СГЯ может быть причиной для дисквалификации донора из будущих циклов донорства.
Тематические исследования повторных доноров, у которых был по крайней мере один эпизод тяжелого СГЯ, дают дополнительную информацию. Во многих случаях различия в тяжести симптомов СГЯ между циклами одного и того же донора, по-видимому, можно объяснить изменением триггерных препаратов или различиями в реакции на стимуляцию (т. е. количеством ооцитов). Однако во многих других случаях клинически значимые различия в тяжести СГЯ, наблюдаемые у доноров, не могли быть объяснены различиями в триггерных препаратах или выходе ооцитов. Несколько доноров реагировали вопреки ожиданиям, проявляя более тяжелые симптомы СГЯ, когда, как сообщалось, запускали с меньшим количеством ХГЧ или без него, или со значительно меньшим количеством ооцитов. Точно так же в двух из четырех зарегистрированных случаев критического СГЯ было получено менее 20 ооцитов. Следовательно, могут иметь место другие неизвестные факторы риска. Эти случаи подчеркивают важный элемент непредсказуемости СГЯ. Тяжелый СГЯ может возникнуть неожиданно у любой пациентки, подвергающейся стимуляции яичников гонадотропинами, независимо от используемого триггерного препарата, реакции фолликулов на стимуляцию или истории симптомов СГЯ в предыдущих циклах стимуляции яичников.
Случаи с донорами, которые прошли несколько циклов стимуляции яичников с незначительными симптомами СГЯ или без них, прежде чем у них возникнет тяжелый СГЯ в одном или нескольких последующих циклах, необъяснимый ни триггерным типом, ни фолликулярной реакцией, заставляют задуматься. Вполне возможно, что многократные циклы гиперстимуляции яичников запускают систему таким образом, чтобы увеличить тяжесть СГЯ в более поздних циклах, независимо от протокола или реакции яичников. Ведь в одном случае донор сообщил об отсутствии симптомов СГЯ во время ее первых десяти донаций (восемь из которых были вызваны ХГЧ), за которыми последовали умеренный, легкий и критический СГЯ в ее следующих трех донациях. Чтобы оценить такую вероятность, потребуется гораздо большая выборка доноров ооцитов, подвергшихся многократном циклам стимуляции.
