Дефицит альфа-1-антитрипсина (далее - ААТ для удобства) - одно из самых распространенных генетических заболеваний.
Что такое альфа-1-антитрипсин (ААТ)? Это белок, синтезируемый печенью и выходящий в кровь, основная его функция - защита легочной ткани от атаки фермента - эластазы нейтрофилов. Эластаза нейтрофилов разрушает белки, коллаген, эластин, бактерии. Для того, чтобы минимизировать тот потенциальный вред, который эластаза нейтрофилов может принести тканям организма, существуют ингибиторы этого фермента.
Один из них - альфа-1-антитрипсин. Дефицит ААТ возникает из-за мутаций в гене SERPINA1, которые приводят к задержке ААТ в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (месте синтеза) или усиленной деградации ААТ, вызывая повреждение печени и потерю защитной функции легких от эластазы нейтрофилов.
Мутации гена, ответственного за синтез ААТ
Зарегистрировано более 100 вариантов мутаций гена SERPINA1, но гетерозиготный и гомозиготный варианты Pi*Z (Pi*MZ/Pi*ZZ) являются наиболее клинически значимыми генотипами. Pi*ZZ вызывает неонатальный гепатит и цирроз печени у взрослых. Pi*MZ - генетический модификатор, предрасполагает лиц с муковисцидозом и алкоголь-или метаболически-ассоциированной жировой болезнью печени к развитию прогрессирующего заболевания печени (и, при курении, еще и поражение легких).
Патогенез
В печени ААТ образует упорядоченные полимеры, которые накапливаются в виде включений в гепатоцитах. Этот неправильно сформированный белок вызывает их повреждение. А в легких дефицит ААТ приводит к избытку эластазы нейтрофилов, которая, в свою очередь, вызывает выработку и секрецию муцина, увеличивает экспрессию остальных протеаз и провоспалительных цитокинов.
А так как ААТ - это не только ингибитор протеаз, но и мощный противовоспалительный агент, при его дефиците увеличивается количество нейтрофилов, снижается восприимчивость к инфекциям, что в, итоге, приводит к повреждению ткани печени и лёгких.
В легких недостаток ААТ приводит к повреждению соединительной ткани, что приводит к эмфиземе примерноу 75% пациентов с PiZZ.
Точечные мутации приводят к изменению сворачивания белка в процессе биосинтеза, в результате чего неправильно сформированные белки сохраняются в гепатоцитах. Агрегация полимеров ААТ в месте синтеза образует включения, которые вызывают стресс эндоплазматического ретикулума, дисфункцию митохондрий и запускают аутофагию (самопереваривание). Гепатоциты с меньшим количеством мутантного белка пролиферируют, и этот постоянный цикл «гибель - восстановление клеток» активирует звездчатые клетки печени и инициирует фиброз.
Факторы риска клинически значимого фиброза
У лиц с Pi*ZZ, это мужской пол, возраст > 50 лет, наличие метаболического синдрома и повышенный уровень печеночных ферментов. Кроме того, люди с мутацией Pi*ZZ, могут быть предрасположены к развитию стеатоза печени. При этом корреляции между степенью фиброза легких и печени не наблюдается. В отличие от Pi*ZZ, гентип Pi*MZ, является лишь фактором риска, и для возникновения заболевания необходим дополнительный «фон» - муковисцидоз, алкогольная и неалкогольная болезнь печени.
Клиническая картина
Как и при многих генетических патологиях, клиническая картина у взрослых и детей различается.
Дети
Желтуха в младенческом периоде / гепатит / гепатоспленомегалия / желудочно-кишечное кровотечение. У детей болезнь течет разнообразно, и лишь у небольшой части (менее 1%) развивается печеночная недостаточность, другие же полностью выздоравливают. У части детей, чаще в возрасте 4-8 лет, может развиться тяжелое поражение печени, требующее трансплантации. У других же нет признаков заболевания в младенчестве, а диагноз ставится случайно после изменений в биохимических анализах в результате обследования членов семьи больного.
Взрослые
- Печень
Печень как и у детей, тяжесть заболевания и вариант проявления заболевания у взрослых варьируются в широких пределах. У одних дефицит ААТ может быть диагностирован случайно, в то время как у других развивается цирроз и требуется трансплантация печени. Средний возраст взрослых, у которых возникает потребность в трансплантации, составляет от 34 до 54 лет. Прогрессирование заболевания чаще происходит у мужчин, несмотря на то, что диагноз ставится в равной степени у женщин и мужчин. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых с дефицитом ААТ аналогична таковой при циррозе печени другой этиологии и составляет 1,3%.
- Легкие
Клиника заболевания легких не отличается от ненаследственной эмфиземы. Поэтому тяжелый дефицит ААТ долго остается недиагностированным, среднее время постановки диагноза составляет от 5 до 7 лет. Характерно раннее начало ХОБЛ улиц с эмфиземой и, казалось бы, умеренным употреблением сигарет.
- Другие органы и системы
Также при дефиците ААТ встречаются васкулиты, хронические заболевания почек, диабет, метаболические изменения (повышение ТАГ и ЛИНП).
Диагностика
Показания для тестирования - все лица с ХОБЛ, заболеваниями печени, плохо контролируемой бронхиальной астмой, АНЦА-васкулитом, родственники 1 линии с дефицитом ААТ.
- Первый шаг - определение уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови (желательно, в сочетании с СРБ, потому что ААТ - белок острой фазы и может повышаться на фоне воспаления.
- Второй шаг - если уровень ААТ меньше референсного значения, это показание к генотипированию и, в сложных случаях, секвенированию гена.
- Биопсия - обнаружение характерных округлых включений ААТ при окрашивании кислотой Шиффа. Это гистологический признак дефицита ААТ. Иммуногистохимическое исследование биопатов обладает большей чувствительностью. Однако наличие/отсутствие тел включения при окрашивании не может быть использовано для диагностики/исключения дефицита ААТ.
Лечение
Немедикаментозная коррекция: отказ от курения при всех формах дефицита!
При поражении легких - лечение сопутствующей легочной патологии, возможно применение плазмоочищенного альфа-1-антитрипсина. Применение препарата показало значительное снижение ежегодной скорости прогрессии эмфиземы, но не доказано значительное влияния на качество жизни, показатели спирометрии или уменьшение рисков обострения ХОБЛ.
При поражении печени - только трансплантация. При этом так как у людей с дефицитом ААТ с исходом в цирроз, высокий риск быстрой декомпенсации, вопрос о трансплантации печени должен рассматриваться на ранних стадиях.
Сейчас идут различные исследования по поиску способов лечения заболевания, некоторые из них показывают неплохие результаты.
Записаться на прием или обследование можно на сайте или по телефону:
https://expert-clinica.ru/ ; 8 (812) 426-35-35
Мы будем рады помочь вам!
