Развитие детей, рожденных после программы CAPA-IVM, в сравнении с детьми, рожденными после естественного зачатия: проспективное когортное исследование
Созревание in vitro (IVM) — это методика ВРТ, при которой ооциты получают при отсутствии какой-либо стимуляции, либо при минимальной стимуляции, после чего происходит их дозревание в условиях in vitro в эмбриологической лаборатории. Циклы лечения IVM в основном показаны пациенткам с большим количеством антральных фолликулов, особенно с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Кроме того, IVM, возможно, потенциально может играть роль и при таких состояниях, как сниженный овариальный резерв или повторные неудачные попытки ЭКО.
Поскольку IVM не требует или требует только легкой стимуляции яичников, применение препаратов менопаузальных гонадотропинов человека (чМГ), как при стандартных циклах ЭКО, не требуется, и для пациента это более удобно и комфортно. С одной стороны использование препаратов чМГ увеличивает количество полученных яйцеклеток и вероятность наступления беременности, но в тоже время использование препаратов может привести к синдрому гиперстимуляции яичников (СГЯ). Таким образом, IVM может широко применяться именно благодаря безопасности данной методики, воспроизводимости, снижения затрат для пациента, большего комфорта для пациента, и полного устранения риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).
Хотя методика IVM имеет ряд преимуществ, частота имплантации и показатели живорождения после IVM, как правило, ниже, чем при стандартной программе ЭКО. При IVM часто извлекают незрелые ооциты на стадии зародышевого пузырька (герминативного везикула- GV) из фолликулов размером от 2 до 10 мм, в основном < 6 мм у женщин с СПКЯ. Таким образом развитие эмбрионов и частота живорождения в программах IVM ниже, чем при использовании традиционных методов.
Эти вопросы привели к исследованию о возможной значимости этапа предварительного созревания, который предшествует стандартному IVM для улучшения процента дозревания ооцитов. Эта стадия предварительного созревания заключается в поддержании уровня циклического аденозинмонофосфата в ооцит-кумулюсных комплексах (ОКК), полученных после аспирации и на ранней стадии культивирования ооцитов, что приводит к in vitro капацитации ооцитов (CAPA), предотвращая спонтанное созревание ооцитов in vitro. Однако использование IVM, особенно IVM со стадией предварительного созревания (CAPA-IVM) в центрах ВРТ, в настоящее время не получило широкого распространения из-за более низкой частоты живорождения в таких программах по сравнению со стандартной программой ЭКО. Более того, в настоящее время отсутствуют данные последующего наблюдения за детьми, родившимися после программ CAPA-IVM, что означает, что эффекты CAPA-IVM на развитие ребенка до настоящего времени не были четко определены. В этом исследовании изучались различия в развитии детей, рожденных после программы CAPA-IVM, по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем.
Цель: программа IVM с этапом предварительного созревания (капацитация [CAPA]-IVM), улучшает компетенцию и потенциал полученных ооцитов и может повысить качество эмбрионов. В настоящее время нет данных последующего наблюдения за детьми, рожденными с помощью CAPA-IVM. В этом исследовании изучались результаты развития детей, рожденных после CAPA-IVM, по сравнению с естественным зачатием.
Методы:
🔹Это проспективное когортное исследование было проведено в клинике по лечению бесплодия во Вьетнаме в августе/сентябре 2019 года
🔹 Циклы с донорским материалом (сперма и ооциты) были исключены, как и дети, чьи родители отказались предоставить информированное добровольное согласие
🔹Дети, рожденные после CAPA-IVM, были сопоставлены по показателям развития с детьми, рожденными после естественного зачатия. Всех родителей попросили заполнить анкеты «Красные флажки развития» и «Возраст и стадии», третье издание (ASQ-3).
Анкета ASQ-3 (Ages & Stages Questionnaires® Третье издание состоит из 30 вопросов; по 6 в каждой из 6 подшкал: общение, грубая и мелкая моторика, решение проблем и личные социальные навыки. Каждая область состоит из 6 вопросов, которым присваивается балл 0 (еще нет), 5 (иногда) или 10 (да). Каждый домен включает шесть вопросов, которые оцениваются как 0 (еще не в состоянии), 5 (иногда способен) или 10 (полностью способен). Максимальный общий балл составляет 60, при этом более низкие баллы указывают на меньшее достижение этапов развития . Аномалия определяется как оценка > 2 стандартных отклонений ниже среднего, с чувствительностью 0,86, специфичностью 0,86, ложноположительный результат и ложноотрицательные показатели 0,14, недостаточно идентифицированный показатель 0,06, а сверхидентифицированный показатель 0,08. Оценки были скорректированы с учетом возраста ребенка.
Анкета "Красные флажки" Red Flags была разработана в США Центром по контролю и профилактике заболеваний для обеспечения медицинских работников, работающих с детьми младшего возраста (до 6 лет) и их семей кратким справочным руководством, помогающим выявить отклонения в развитии и здоровье детей. Анкета , используемая в этом исследовании, состояла из 5 аспектов для детей от 1 до 2 лет: не способен сказать согласные звуки к 15 месяцам; не в состоянии подражать другим в возрасте 16 месяцев; не в состоянии указать пальцем на интересующие предметы; не различает правую и левую руки к 18 месяцам; не в состоянии ходить вверх и вниз по лестнице к 24 месяцам; не способен воспроизвести механически повторяющиеся слова, кторые слышит от других; и не в состоянии иметь словарный запас в 50 слов к 24 месяцам. Наличие любого красного флага предполагает расстройство развития. Все дети с отклонениями во время любых связанных с исследованием оценок проверялись у педиатра.
🔹Протокол CAPA-IVM включал ФСГ-прайминг - 150 МЕ в течение 3 дней со 2 дня менструального цикла. Забор ооцитов проводился через 42-46 часов после последней инъекции ФСГ. Ооцит-кумулюсные комплексы (ОКК) из фолликулов диаметром < 6 мм и ≥ 6 мм были извлечены и культивированы отдельно при предварительном созревании в среде с натрийуретическим пептидом С-типа с последующим проведением CAPA-IVM.
🔹Эмбрионам не проводилась биопсия и генетическое тестирование на анеуплоидии (ПГТ-А), витрификация происходила на 3-и сутки (стадия дробления), проводилость ИКСИ, стратегия freeze all быа выбрана для всех эмбрионов. 🔹При подготовке эндометрия в цикле криопереноса пациентки получали эстрадиола валерат (Valiera®, Laboratorios Recalcine) 2 мг 4 раза в день со 2-го дня менструального цикла. После ≥ 10 дней лечения эстрадиола валератом и при толщине эндометрия ≥ 8 мм -назначался прогестерон (Циклогест®, Актавис) 200 мг интравагинально 4 раза в сутки. Перенос эмбрионов был запланирован через 3 дня после начала приема прогестерона. Поддержка лютеиновой фазы продолжалась в полной дозе по крайней мере до 11 недель беременности.
Результаты:
➡️ Всего было включено 46 родителей (по 23 в каждой группе) 55 детей (31 CAPA-IVM и 24 естественно зачатых). Исходные характеристики, включая возраст матери и индекс массы тела, срок гестации на момент родоразрешения и массу тела при рождении, были сопоставимы. Средний возраст детей на момент окончания наблюдения составил 15 мес.
➡️Доля детей с любой аномальной оценкой по шкале ASQ-3 была численно ниже в группе CAPA-IVM (6,5%) по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем (20,8%), но разница между группами не достигала статистической значимости (p = 0,238) (табл. 2).
➡️И наоборот, доля детей с тревожным сигналом развития была выше в группе CAPA-IVM по сравнению с группой естественного зачатия (9,7% против 4,2% соответственно), но опять же эта разница не достигала статистической значимости (р = 0,797) (табл. 2).
Все дети с красными флажками были отправлены на обследование к специалистам, и было обнаружено, что они абсолютно нормальны по развитию. Никаких значимых предикторов аномального балла по шкале ASQ-3 не было выявлено по результатам одномерного или многомерного анализа (табл. 3).
Выводы:
👍 Использование CAPA-IVM не оказало существенного влияния на физическое и умственное развитие детей по сравнению с детьми, рожденными в результате естественного зачатия.
👆Хотя это исследование дает важные данные о развитии детей после программы CAPA-IVM по сравнению с естественным зачатием, существует ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации данных. Размер выборки был небольшим, что ограничивало статистическую силу для межгрупповых сравнений. Кроме того, и, вероятно, неудивительно, что в группе CAPA-IVM было значительно большое двоен по сравнению с группой естественного зачатия. 22м из 23 пациенток в группе CAPA-IVM было перенесено 2 эмбриона и 8 из них родили двойняшек, по сравнению с 1 двойней в группе естественного зачатия. Многоплодная беременность- это фактор, который мог повлиять на ряд исходов, включая частоту преждевременных родов и вес ребенка при рождении. Также другой фактор- это то, что почти все женщины в группе CAPA-IVM имели СПКЯ, потеницально это могло повлиять на здоровье детей, рожденных от матерей с СПКЯ, которые прошли программу IVM , и, следовательно, лучший способ оценить влияние CAPA-IVM на развитие детей заключается в сравнении аналогичных групп пациентов (т. е. исходно сравнивать пациенток с СПКЯ, перенесших CAPA-IVM, и тех из них, кто зачал естественным путем). Кроме того, этническая популяция худых и одиноких пациенток с СПКЯ в группе CAPA-IVM может ограничить внешнюю обобщаемость результатов исследования.
