Почему перенёсшие Ковид, имеют более сильный иммуннитет после вакцинации, чем те, кто привит, но никогда им не болели?
Примерно год назад - до того, как Delta и другие варианты вошли в лексикон COVID-19, вирусологи Теодора Хатциоанну и Пол Биениас из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке решили создать версию ключевого белка SARS-CoV-2 со способность уклоняться от всех вырабатываемых нашим организмом блокирующих инфекцию антител.
Цель состояла в том, чтобы идентифицировать части спайк - белка (шипики), который SARS-CoV-2 использует для заражения клеток, на которые нацелены нейтрализующие антитела, чтобы отобразить ключевую часть атаки нашего организма на вирус.
Таким образом, исследователи смешали и сопоставили потенциальные мутации, выявленные в лабораторных экспериментах и циркулирующих вирусах и протестировали их Франкен-шипы на безвредных «псевдотипных» вирусах, неспособных вызывать COVID-19.
В исследовании, опубликованном в сентябре этого года в Nature [2], они сообщили, что спайковый мутант, содержащий 20 мутаций, был не у всех полностью устойчив к нейтрализующим антителам, вырабатываемым большинством протестированных людей, которые были либо инфицированы, либо вакцинированы.
Те, кто выздоровел от COVID-19 за несколько месяцев до вакцинации, обладали антителами, способными обезвредить мутантный спайк-белок, который демонстрирует гораздо большую устойчивость к иммунной атаке, чем любой известный естественный вариант. Антитела этих людей блокировали даже другие типы коронавирусов.
«Очень вероятно, что они будут эффективны против любого будущего варианта, который SARS-CoV-2 предложит им», - говорит Хациоанну.
Поскольку мир следит за появлением новых вариантов коронавируса, основа такого «сверхиммунитета» стала одной из величайших загадок пандемии. Исследователи надеются, что, сопоставив различия между иммунной защитой от инфекции и иммунной защитой от вакцинации, они смогут наметить более безопасный путь к более высокому уровню защиты.
«Это имеет значение для бустеров и того, как наши иммунные ответы настраиваются на следующий возникающий вариант», - говорит Мехул Сутар, вирусолог из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия. «Мы летим мимо наших штанов, пытаясь разобраться во всем этом».
Бу́стер - от англ. booster, от boost — поднимать, повышать, усиливать.
Для дополнительного чтения по теме коронавируса:
Что хорошего в побочных эффектах вакцины от коронавируса?
Когда безопасно общаться с переболевшим Ковидом?
Когда наиболее заразен больной коронавирусом?
Гибридный иммунитет
Вскоре после того, как страны начали внедрять вакцины, исследователи начали замечать уникальные свойства реакции на вакцину людей, которые ранее заразились и выздоровели от COVID-19.
«Мы увидели, что антитела достигают астрономических уровней, которые превосходят то, что вы получаете от одной только двух доз вакцины», - говорит Риши Гоэль, иммунолог из Пенсильванского университета в Филадельфии, который входит в группу, изучающую супериммунитет или «гибридный иммунитет», как его называют большинство ученых.
Первоначальные исследования людей с гибридным иммунитетом показали, что их сыворотка с антителами была намного способнеё нейтрализовать штаммы, ускользающие от иммунитета, такие как бета-вариант, идентифицированный в Южной Африке, и другие коронавирусы, по сравнению с вакцинированными лицами, никогда не сталкивавшиеся с SARS-CoV-2 [3].
Было неясно, связано ли это только с высоким уровнем нейтрализующих антител или с другими свойствами. Самые последние исследования показывают, что гибридный иммунитет, по крайней мере частично, обусловлен иммунными В-клетками памяти.
Основная часть антител, вырабатываемых после инфекции или вакцинации, поступают из короткоживущих клеток, называемых плазмобластами, и уровни антител падают, когда эти клетки неизбежно отмирают. Когда плазмобласты исчезают, основным источником антител становятся гораздо более редкие В-клетки памяти, которые запускаются либо инфекцией, либо вакцинацией.
«Некоторые из этих долгоживущих клеток вырабатывают более качественные антитела, чем плазмобласты», - говорит Мишель Нуссенцвейг, иммунолог из Рокфеллера.
Потому что они развиваются в органах, называемых лимфатическими узлами, приобретая мутации, которые помогают им со временем более прочно связываться со спайковым белком.
Когда люди, выздоровевшие от COVID-19, повторно подвергаются заражению SARS-CoV-2, эти клетки размножаются и производят больше этих сильнодействующих антител.
«Вы чувствуете запах антигена, в данном случае мРНК вакцины, и эти клетки просто взрываются», - говорит Гоэль.
Таким образом, первая доза вакцины у переболевших, выполняет ту же работу, что и вторая доза у того, кто никогда не болел COVID-19.
Мощные антитела
Различия между В-клетками памяти, вызванными заражением и вызванными вакцинацией, а также вырабатываемые ими антитела также могут лежать в основе усиленных реакций гибридного иммунитета.
По словам Нуссенцвейга, болезнь и вакцинация по-разному преподносят спайк-белок иммунной системе. В серии исследований [4,5,6] группа Нуссенцвейга, в которую входят Хациоанну и Биениас, сравнила ответы антител у инфицированных и вакцинированных людей. Оба приводят к созданию В-клеток памяти, которые вырабатывают антитела, которые в процессе эволюции стали более мощными, но исследователи предполагают, что это происходит в большей степени после заражения.
Группа учёных выделила сотни В-клеток памяти, каждая из которых вырабатывает уникальные антитела, от людей в разные моменты времени после заражения и вакцинации.
Естественное заражение запускало антитела, которые усиливались качественно и количественно в течение года после заражения, тогда как большинство антител, вызванных вакцинацией, казалось, перестали изменяться через несколько недель после второй дозы.
В-клетки памяти, которые развились после инфекции, также с большей вероятностью, чем те, которые возникли в результате вакцинации, вырабатывали антитела, которые блокируют варианты, ускользающие от иммунитета, такие как бета и дельта.
Отдельное исследование показало, что по сравнению с вакцинацией мРНК инфекция приводит к образованию пула антител, которые распознают варианты более равномерно, нацеливаясь на различные области спайк-белка [7].
Исследователи также обнаружили, что люди с гибридным иммунитетом вырабатывают стабильно более высокие уровни антител по сравнению с никогда не инфицированными вакцинированными людьми в течение семи месяцев. Уровни антител также были более стабильными у людей с гибридным иммунитетом, сообщает команда иммунолога Дуэйна Веземанна из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс.
А что удивидельного?
Говорят учёные. Для формирования и созревания стабильного пула В-клеток памяти могут потребоваться месяцы.
«Неудивительно, что люди, инфицированные и вакцинированные, получают хороший ответ», - говорит Али Эллебеди, иммунолог по В-клеткам Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури. «Мы сравниваем того, кто начал гонку три-четыре месяца назад, с кем-то, кто начал гонку только сейчас».
Есть некоторые свидетельства того, что вакцинированные 2 дозами вакцины, не будучи ранее инфицированными, похоже, наверстывают упущенное.
Команда Элбеди собрала образцы лимфатических узлов у лиц, вакцинированных мРНК, и обнаружила признаки того, что некоторые из их В-клеток памяти, вызванных вакцинацией, в течение 12 недель после второй дозы приобретали мутации, что позволило им распознавать различные коронавирусы, в том числе некоторые из них, вызывающие ОРВИ [8].
Гоэл, иммунолог из Пенсильванского университета Джон Уэрри и их коллеги обнаружили признаки того, что через шесть месяцев после вакцинации В-клетки памяти непереболевших продолжают расти количественно и обладают большей способностью нейтрализовать различные варианты вируса [9].
Уровень антител постепенно уменьшается после вакцинации, но эти клетки должны начать вырабатывать антитела, если они снова столкнутся с SARS-CoV-2.
«Реальность такова, что у вас есть пул высококачественных В-клеток памяти, которые должны защитить вас, если вы когда-нибудь снова встретитесь с этим антигеном», - говорит Гоэль.
Преимущества бустера
Бустерная доза (от англ. boost — «повышать») — это дополнительное введение вакцины спустя какое-то время после получения первой дозы препарата. Также этот термин используется в контексте ревакцинации. В таком случае бустером называют очередную дозу вакцины для дополнительного контакта организма с иммунизирующим антигеном.
Третья доза вакцины может позволить людям, которые не были инфицированы, получить преимущества гибридного иммунитета, говорит Матье Маэвас, иммунолог из Института Неккера для больных детей в Париже.
Его команда обнаружила, что некоторые из В-клеток памяти от непереболевших вакцинированных могут распознавать бета и дельта штаммы через два месяца после вакцинации [10].
«Когда вы увеличиваете этот пул, вы можете ясно представить, что вы будете генерировать мощные нейтрализующие антитела против этих вариантов», - говорит Маэвас.
Увеличение интервала между дозами вакцины также может имитировать аспекты гибридного иммунитета. В 2021 году на фоне дефицита вакцин и резкого увеличения числа случаев заболевания официальные лица канадской провинции Квебек рекомендовали 16-недельный интервал между первой и второй дозами (с тех пор сокращен до 8 недель).
Команда под руководством Андреса Финци, вирусолога из Университета Монреаля, Канада, обнаружила, что у людей, получавших эту схему, уровни антител против SARS-CoV-2 были аналогичны таковым у людей с гибридным иммунитетом [11]. Эти антитела могут нейтрализовать ряд вариантов SARS-CoV-2, а также вирус, вызвавший эпидемию SARS 2002–2004 годов.
«Мы можем довести непереболевших вакцинированных почти до того же уровня, что и ранее инфицированные и вакцинированные, что является нашим золотым стандартом», - говорит Финци.
Ученые считают, что понимание механизма гибридного иммунитета будет ключом к его воспроизведению. Последние исследования сосредоточены на антительном ответе, вызываемом В-клетками, и вполне вероятно, что ответы Т-клеток на вакцинацию и инфекцию ведут себя по-разному.
Естественная инфекция также вызывает ответные реакции против разных белков вируса, не только против спайк-белка - мишени большинства вакцин.
Нуссенцвейг задается вопросом, имеют ли решающее значение другие факторы, уникальные для естественной инфекции. Во время инфекции сотни миллионов вирусных частиц заполняют дыхательные пути, сталкиваясь с иммунными клетками, которые регулярно посещают близлежащие лимфатические узлы, где созревают В-клетки памяти.
Вирусные белки остаются в кишечнике некоторых людей через несколько месяцев после выздоровления, и вполне возможно, что это постоянство помогает В-клеткам оттачивать свою реакцию на SARS-CoV-2. Исследователи говорят, что также важно определить реальные эффекты гибридного иммунитета.
Исследование, проведенное в Катаре, показывает, что люди, которые получают вакцину мРНК Pfizer-BioNTech после заражения, с меньшей вероятностью будут иметь положительный результат теста на COVID-19, чем люди, не инфицированные ранее [12].
Гибридный иммунитет также может быть причиной падения числа случаев заболевания в Южной Америке, говорит Гонсало Белло Бентанкор, вирусолог из Института Освальдо Круза в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Во многих странах Южной Америки ранее во время пандемии был отмечен очень высокий уровень инфицирования, но теперь вакцинирована значительная часть населения.
«Возможно, что гибридный иммунитет лучше, чем иммунитет от одной вакцинации для предотвращения передачи другим», - говорит Белло Бентанкор.
По мере того, как накапливаются случаи заражения, вызванные вариантом Дельта, исследователи, включая Нуссенцвейга, стремятся изучить иммунитет у людей, которые были инфицированы после вакцинации COVID-19, а не до этого.
Первое заражение человека вирусом гриппа в дальнейшем влияет на его реакцию на последующие заражения и вакцинацию - явление, называемое "изначальным антигенным недостатком", и исследователи хотят знать, происходит ли это с SARS-CoV-2.
Те, кто изучает гибридный иммунитет, подчеркивают, что, несмотря на потенциальные преимущества, риски заражения SARS-CoV-2 означают, что ее следует избегать.
«Мы никого не приглашаем заразиться, а затем сделать вакцинацию, чтобы получить хороший ответ», - говорит Финци. «Потому что некоторые из них этого не выдержат».
Источники:
- Schmidt, F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0 (2021).
- Stamatatos, L. et al. Science 372, 1413–1418 (2021).
- Gaebler, C. et al. Nature 591, 639–644 (2021).
- Wang, Z. et al. Nature 595, 426–431 (2021).
- Cho, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04060-7 (2021).
- Turner, J. S. et al. Nature 596, 109–113 (2021).
- Sokal, A. et al. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.011 (2021).
