В 1725 году старшая дочь Петра I Анна вышла замуж за герцога Карла Фридриха Гольштейн-Готторпского. Уже в 1728 году молодая женщина (ей было всего 20 лет) скончалась после родов. В память о жене герцог утвердил орден Святой Анны, который затем сопутствовал многим героям российской истории.
Изначально орден имел одну степень, а число кавалеров ограничивалось пятнадцатью. Право на награждение давал чин от полковника и выше.
В Россию орден приехал вместе с сыном Анны, которого ее сестра императрица Елизавета Петровна назначила своим наследником. Тогда орден Святой Анны был пожалован ряду лиц, первым был награждён сын фельдмаршала Шереметева. Но государственной наградой он не стал, Карл Петер Ульрих, он же Пётр III, правил недолго, всего полгода.
По наследству орден перешёл к сыну свергнутого императора, Павлу. Екатерина II относилась к ордену несерьезно, считая его лишь любимой игрушкой ребенка, и дозволяла ему жаловать российских сановников от его имени, но по ее выбору. Чтобы скрыть от матери награждения, совершённые по своей воле, Павел велел изготовить маленькие копии ордена, которые возможно было навинтить на эфес шпаги с внутренней стороны и легко прикрыть от нежелательных глаз. Две первых таких награды цесаревич Павел вручил своим «гатчинским друзьям» Никанору Свечнину и Федору Растопчину. Проделка эта стала известна Екатерине II, но она отреагировала на нее с юмором, дескать, пусть носят, а она как бы не будет этого замечать.
Первой наградой, полученной полководцем Суворовым, стал именно орден Святой Анны, было это в 1770 году. Будущий фельдмаршал Кутузов также удостоился ордена Святой Анны, когда тот ещё не имел статуса государственной российской награды, в 1789 году.
В день коронации Павла I 5 апреля 1797 года орден Святой Анны был причислен к государственным орденам Российской империи и разделён на три степени. Орден 3-й степени носился на наружной стороне шпажной чашки (в память о временах, когда орден, вручённый цесаревичем Павлом, приходилось скрывать от посторонних) и предназначался для награждения исключительно младших офицеров за боевые заслуги. Ордена 1-й и 2-й степеней украшались бриллиантами или алмазами. Изготовлен он был из золота, камни в серебряной оправе.
В 1812 году орденом Святой Анны 1-й степени (в том числе 54 — с бриллиантами) было награждено 225 человек, почти все генерал-лейтенанты и генерал-майоры.
В 1815 году орден был разделён на 4 степени: 3-я степень, носимая на эфесе оружия, стала 4-й, а новая 3-я степень стала носиться на груди на ленте. Так как орденский знак 4-й степени на оружии был малого размера и красного цвета, то получил неофициальное прозвище «клюква». С 1828 года к ордену 3-й степени, выданному за боевые заслуги, прилагался бант, чтобы отличать от кавалеров, получивших 3-ю степень за гражданские заслуги.
С 1829 года офицерам, награждаемым 4-й степенью за боевые отличия, вводилась дополнительно надпись «За храбрость» на эфес холодного оружия, а сам орден официально стал именовался Орден Святой Анны 4-й степени с надписью «За храбрость» (награждённым до 1829 года надпись разрешено добавить только в 1855 году). Лицам, награждённым 4-й степенью за небоевые отличия, надпись не полагалась, при этом новые такие награждения были прекращены. Было отменено украшение алмазами знаков ордена 1-й и 2-й степеней для российских подданных, но сохранилось для награждения иностранцев. Взамен ввели подразделения на знак ордена с императорской короной и без неё.
В отличие от всех других российских орденов, звезда ордена Святой Анны носилась не на левой, а на правой стороне груди.
До 1845 года любая степень ордена давала право на потомственное дворянство, а после - потомственное дворянство давала только 1-я степень, прочие — права личного дворянства. Исключением являлись лица купеческого сословия и инородцы-мусульмане, которые при награждении любой из степеней ордена, кроме 1-й, дворянами не становились, а получали статус почётных граждан.
С 1847 года орденом 3-й степени стали награждать чиновников «за беспорочную 12-летнюю службу в одной должности не ниже 8-го класса». Военным за выслугу лет орден давался за 8 лет хорошей службы в чине не ниже штабс-капитана. Во время Крымской войны разрешено было давать врачам за заслуги, «под неприятельскими выстрелами оказанные», 4-ю степень, но без надписи «За храбрость» на эфесе шпаги.
В феврале 1874 года было прекращено награждение знаками ордена с императорской короной, введённой в 1829 году.
Он хоть и был одним из самых младших в иерархии орденов, однако при этом за время его существования им было награждено колоссальное количество людей — более ста тысяч.
После Октябрьской революции награждение орденом Святой Анны было прекращено и орден прекратил своё существование как российская награда. Орден, однако, продолжил существование как династическая награда дома Романовых в эмиграции. Устав ордена с того времени изменений не претерпел, за исключением оснований для награждения.
