Репродуктология тесно переплетена с эндокринологией ввиду значительного количества дисгормональных причин бесплодия как у мужчин так и у женщин. А специальность репродуктолог-эндокринолог уже стала привычной в современной медицинской практике.
В то же время генетика, получившая колоссальное развитие за последние десятилетия, так же прочно вошла в ВРТ. В настоящее время мы уже плохо можем себе представить работу по лечению бесплодия без генетического тестирования как родителей так и эмбрионов. Сейчас, с помощью генетического тестирования, мы можем предотвращать огромное количество заболеваний, в т.ч и эндокринопатий, выявлять их на самых ранних стадиях развития эмбриона и исключать возможную патологическую беременность с использованием результатов ПГД.
Исходя из этого возник вопрос в необходимости замены репродуктолога-эндокринолога на репродуктолога-генетика в обозримом будущем. Ниже дискуссия репродуктолога-эндокринолога Ричард С. Легро д.м.н. и сотрудников института детского здоровья и развития А.Дечерни, М. Бролинсон и Г. Уайтли.
✅Аргументы ЗА: за последние несколько десятилетий, во многом благодаря проекту "Геном человека" и NGS, генетика обогатила область репродуктивной медицины. Мы получили представление о генетических причинах бесплодия, разработали множество инструментов генетического скрининга и добились существенного прогресса в технологии редактирования генов человека. Генетические технологии никуда не денутся и будут только продолжать проникать в репродуктивную науку.
Генетика сейчас сталкивается с вопросом – куда дальше двигаться, учитывая все достижения. Фокусируемся ли мы, как поставщики услуг в области репродуктивного здоровья, на лечении эндокринопатий или мы смещаем приоритеты, чтобы сосредоточиться на профилактике и ликвидации заболеваний с помощью генетических инструментов?
Генетика - это путь в будущее, и сейчас настало время перейти от роли репродуктивного эндокринолога к репродуктивной генетике.
➡️Одним из самых ранних генетических нововведений в нашей области было внедрение программ скрининга носителей в 1970-х годах. Хотя сначала они использовались как скрининг на основе родословной для выявления состояний высокого риска в различных этнических группах, с внедрением NGS тестирование расширилось и включает скрининг сотен пан-этнически наследуемые заболеваний. При выявлении заболеваний, наследуемых по одному гену, как у пациентов, так и у их партнеров, предимплантационное генетическое тестирование на моногенные нарушения (pgt-m), может использоваться для скрининга и отбора эмбрионов, не затронутых заболеванием.
➡️С развитием pgt-a мы можем преодолеть ведущую генетическую причину репродуктивной недостаточности- хромосомную анеуплоидию, и оптимизировать коэффициент живорождаемости путем отбора эуплоидных эмбрионов для переноса.
➡️Для пациенток- носителей реципрокной транслокации с привычным невынашиванием беременности использование технологии pgt-sr улучшает показатели живорождения и снижает частоту выкидышей.
➡️Хотя предимплантационное генетическое тестирование на полигенные нарушения (pgt-p) все еще является исследовательским инструментом, оно может позволить отобрать эмбрионы, которые имеют наибольшие шансы на получение здорового потомства. Кроме того, pgt-p оценивает генетические варианты, присутствующие в геноме эмбриона бластоцисты после биопсии трофэктодермы. Эта генетическая информация вычисляется в виде показателя полигенного риска, который может быть использован для оценки генетической восприимчивости данного эмбриона к таким состояниям, как сердечно-сосудистые заболевания, рак и диабет.
➡️Кроме того, исследования общегеномных ассоциаций (gwas) позволили нам выявить ранее неизвестные генетические связи с бесплодием. Благодаря этим исследованиям выявлены мутации, связаные с первичной недостаточностью яичников, нарушением регуляции роста клеток в эндометрии(причина развития эндометриоза и бесплодия), нарушением регуляции менструального цикла при СПКЯ, остановкой созревания яйцеклеток и нарушением оплодотворения.
➡️Установленные причины мужского бесплодия генетического происхождения включают азооспермию или олигозооспермию, астенозооспермию и тератозооспермию. Мутации в гене муковисцидоза (cftr) и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, микроделеции y-хромосомы и хромосомные состояния, такие как синдром Клайнфельтера. Тем не менее, большинство случаев необструктивной азооспермии остаются идиопатическими; Существует длинный список мутаций генов-кандидатов, однако, учитывая большое количество генов, необходимых для нормального сперматогенеза, каждый ген может быть ответственен за часть случаев, и требуется продолжение исследований с использованием передовой технологии секвенирования.
В недалеком будущем мы, возможно, сможем предложить нашим пациентам индивидуальное секвенирование всего генома и вмешаться в сохранение фертильности, если будут обнаружены мутации, связанные с первичной недостаточностью яичников или определенными видами рака. По оценкам, половина наших пациентов с бесплодием имеют генетическую мутацию; NGS будет продолжать давать характеристику мутаций генов, связанных с бесплодием.
Крайне важно, чтобы мы, специалисты по репродукции, понимали показания и ограничения генетических технологий, понимали различия между различными платформами генетического тестирования и то, как интерпретировать результаты. Мы должны понимать механику генетических инструментов, которые предлагаем.
Наше будущее репродуктивное здоровье теперь зависит от использования генетических инноваций и инструментов, с помощью которых появилась огромная возможность индивидуализировать и улучшить уход за нашими пациентами с помощью генетических технологий; однако крайне важно, чтобы мы понимали глубину и широту репродуктивной генетики. Прогресс сделал новые открытия в эндокринологии, связанные с ВРТ, устаревшими; Новые идеи придут из генетики.
❌Аргументы ПРОТИВ: что предоставляют репродуктивные эндокринологи - это их знания и мудрость в области репродуктивной эндокринологии. Лечит ли генетик бесплодие у пациента с синдромом Каллмана с мутацией fgf8, или у пациента с мозаицизмом Тернера, или у пациента с муковисцидозом? лечит ли генетик женщину, которая всю жизнь сталкивается с последствиями СПКЯ или первичной недостаточности яичников? конечно нет.
Что определяет репродуктивного эндокринолога, так это его клинический опыт в этой области в сочетании с приобретенным научным мастерством и скептицизмом, позволяющим разумно выбирать диагностические тесты следующего поколения и методы лечения на основе фактических данных.
Только благодаря овладению эндокринологией, а не генетикой, репродуктолог-эндокринолог может оказывать сложную и всестороннюю помощь пациентам с расстройствами, связанными с нарушением фертильности. Именно способность мыслить и интегрировать разнообразные данные, принимать сложные решения и/или выполнять сложные хирургические вмешательства (извлечение яйцеклеток и перенос эмбрионов не являются комплексной операцией), а не повторять рекомендации генетических экспертов, делают репродуктолога-эндоринолога бесценным.
➡️Проект "Геном человека" обеспечил множество прорывов- раскрыл человеческие фенотипы редких менделевских расстройств(дефицит ароматазы, изолированный дефицит ФЛГ или инактивирующие мутации рецептора кисспептина). Большинство из нас никогда в своей профессиональной жизни не увидят случая, связанного с этими единственными генными дефектами. Часто это расстройства, которые приводят к тяжелым симптомам, таким как задержка полового созревания или первичная аменорея, и по статистике составляют лишь небольшую часть таких случаев.
Диагностика и лечение сложных причин, генетических и приобретенных, задержки полового созревания и первичной аменореи входят в сферу практики репродуктолога-эндокринолога, опять же, а не генетика. Что касается сложных генетических заболеваний, то проект "Геном человека" позволил идентифицировать генетические варианты, связанные с репродуктивными нарушениями. Обширные исследования gwass, проведенные несколькими исследовательскими группами, были проведены для выявления причин СПКЯ и эндометриоза. Однако, результаты, по крайней мере с точки зрения изменения клинической практики или даже углубления нашего понимания этиологии расстройства, были разочаровывающими. Генетически, в большинстве случаев, каждый из обнаруженных значимых вариантов вносит небольшой, если не сказать ничтожный, вклад в расстройство, и в сочетании они все еще объясняют лишь незначительную часть генетического вклада.
➡️Результаты крупных многоцентровых исследований pgt-a не подтверждают его рутинное использование. Более того, нам все еще не хватает фундаментальных знаний о судьбе аномальных результатов биопсии, поскольку мы не знаем, в какой степени мозаицизм в трофоэктодерме отражает мозаичность внутренней клеточной массы или в какой степени анеуплоидия может разрешиться в течение беременности, и, таким образом, это может быть частью нормального развития эмбриона. Успешное живорождение, в результате которого рождаются дети без отклонений после переноса мозаичных эмбрионов, усугубляет эту загадку, как и относительно умеренное снижение потери беременности, которое следует за переносом эуплоидных бластоцист.
➡️Хотя чувствительность и специфичность бесклеточных ДНК-тестов, особенно для распространенных трисомий, 21, 13 и 18, превосходны и превышают 90% у возрастных матерей, низкая распространенность этих расстройств среди молодых женщин с низким риском снижает прогностическую ценность положительного скрининга .
Аномальные результаты ДНК должны быть подтверждены диагностическим тестом, либо взятием ворсинок хориона, либо амниоцентезом, прежде чем рассматривать какое-либо клиническое вмешательство.
Фетальная фракция бесклеточной ДНК в крови матери в первом триместре почти исключительно трофобластного происхождения и подвержена тому же потенциальному мозаицизму, что и причина ложноположительного теста.
❗Именно поэтому ACOG не поддерживал рутинное использование НИПТ у пациентов с низким риском. Аналогичным образом, как ACOG, так и руководство американского общества репродуктивной медицины рекомендуют не проводить рутинный предварительный генетический скрининг для анеуплоидии.❗
➡️Редактированию генома с помощью технологии crispr / cas9 в этом году исполнилось 10 лет , и, возможно, она попала в мир клинических испытаний быстрее, чем любые другие генетические технологии, и с первоначальными перспективами в лечении наследственных гемоглобинопатий среди других мутировавших заболеваний с одним геном, во всем мире существует запрет на редактирование генома зародышевой линии. Одной из наиболее тревожных методов этой технологии является возможность нецелевого редактирования генома, приводящего к нарушению нормальных генов и потенциально к общей нестабильности генома. Таким образом, остаются серьезные технические и этические проблемы, а так же проблемы безопасности связанные с внедрением этой технологии для вспомогательной репродукции человека в ближайшем будущем.
P.S. как всегда истина где то посередине, гармоничное и всестороннее развитие ВРТ возможно только при мультидисциплинарном подходе с исследованием и своевременным внедрением современных методик диагностики и лечения. Только с таким подходом возможно добиться увеличения эффективности лечения бесплодия.
