Ученые выяснили, почему люди с синдромом Дауна крайне мало подвержены вирусным инфекциям, но если заболевание все же возникает, то протекает намного тяжелее, чем у пациентов без генетических аномалий.
В норме у человека 46 хромосом, и любое изменение их количества связано с нарушением функционирования клеток, вплоть до полной нежизнеспособности. Большая часть хромосомных аномалий плода приводит либо к невынашиванию беременности, либо к гибели новорожденных в первые дни или месяцы жизни. Но с некоторыми вариантами изменения количества хромосом человек все-таки может жить. В первую очередь это относится к различным вариациям числа половых хромосом. В случае же аутосом выживают только люди с лишней 21-й хромосомой. Именно по причине наличия дополнительной частичной или полной копии 21-й хромосомы развивается синдром Дауна, для которого характерен специфический фенотип — эпикантус, «плоское» лицо, маленький нос, короткая и толстая шея, гипермобильность суставов. Помимо вышеперечисленных особенностей, люди с синдромом Дауна обладают когнитивным дефицитом (от умеренного до крайне выраженного) и предрасположенностью ко множеству заболеваний (пороки сердца, болезнь Альцгеймера, острый миелоидный лейкоз).
У людей с синдромом Дауна вирусные инфекции встречаются редко, но протекают очень тяжело. У таких пациентов при инфекции наблюдается аномально повышенный ответ на интерфероны I типа (IFN-I), что сперва приводит к гиперактивации иммунного ответа, а затем — к гиперкоррекции и повышенной уязвимости на следующих этапах вирусной атаки. Но гены интерферонов I типа расположены на 9-й хромосоме. Чтобы определить механизм таких резких скачков иммунного ответа, ученым пришлось заглянуть в дебри молекулярных путей и найти «виновных».
Выяснилось, что ключевую роль в аномальном ответе на вирусную инфекцию играет рецептор интерферонов I типа, состоящий из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2, а одноименные гены, кодирующие эти субъединицы, расположены именно на 21-й хромосоме. Исследователи сравнили фибробласты и лейкоциты, полученные от людей с синдромом Дауна и без него, как на уровне мРНК, так и на уровне белка и показали, что повышенная экспрессия IFNAR2 способствует гиперчувствительности к интерферонам I типа. Но впоследствии через белок USP18 запускается петля обратной связи, блокирующая передачу сигнала путем разрушения интерферонового рецептора. Причем, чем выше первичный иммунный ответ, тем сильнее затем выражено его угнетение.
Такие колебания гипер- и гипореакции на IFN-I при синдроме Дауна хорошо объясняют как низкую предрасположенность к вирусным заболеваниям, так и большое количество тяжелых осложнений в случае, если болезнь все-таки наступает.
