Неоднозначность влияния нейролептиков и антидепрессантов на цикл "сон - бодрствование"
Многие из фармакологических эффектов влияют на функцию сна и бодрствования. Эти эффекты могут включать в себя :
- улучшение сна, бодрствование
- изменение количества или времени стадий сна в течение ночи
- повышение вероятности синдрома беспокойных ног и / или периодических движений во время сна, которые могут нарушать сон.
Механизм влияния на сон нейролептиков и антидепрессантов
Усиление сна происходит с помощью антидепрессантов и антипсихотиков, которые блокируют рецепторы, опосредующие действие ряда нейротрансмиттеров, способствующих бодрствованию, включая рецептор серотонина 2 типа (5HT2), гистаминовые рецепторы (H1), мускариновые рецепторы ацетилхолина (Ach), рецепторы норэпинефрина (α 1). и дофаминовые рецепторы (DA). Эти эффекты могут потенциально улучшить сон ночью, но также могут вызывать дневную седацию. Усиление бодрствования может происходить с антидепрессантами, которые блокируют обратный захват или метаболизм нейромедиаторов, связывающихся с рецепторами, способствующими бодрствованию, включая рецепторы серотонина типа 1 и типа 2 (5HT2), рецепторы норэпинефрина (α 1 ) и рецепторы дофамина . Такое стимулирование бодрствования во многих случаях может быть терапевтическим, однако эти эффекты также могут привести к нарушению сна.
Система серотонина
Система серотонина (5HT) и ее влияние на сон сложны. Тем не менее, есть некоторые доказательства для того , чтобы предположить , что психотропные препараты , которые селективно блокируют 5HT2 рецепторов , усиливают сонливость и пролонгируют сон.
Эффекты этих препаратов на сон , включая антагонизм к 5HT2 может зависеть от соотношения влияния эффектов на подтипы рецепторов 5HT2A и 5HT2C, а также от других факторов.
Ингибирование обратного захвата 5HT происходит с помощью СИОЗС, СИОЗСН, трициклических антидепрессантов и антидепрессанта тразодон, и ожидается, что этот эффект будет способствовать бодрствованию за счет увеличения связывания с рецепторами 5НТ1 и 5НТ2. ( способствовать бодрствованию и подавлять сон не-REM фазы сна). Путь увеличения связывания с 5HT1 рецепторов, увеличение бодрствования может происходить в сочетании с подавлением REM сна. Дневная седация также связана с ингибированием обратного захвата серотонина [серотонин-селективные ингибиторы обратного захвата), ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина, трициклические антидепрессанты , однако неясно, является ли это первичным эффектом или вторичным эффектом. нарушения сна, происходящего в сочетании с ингибированием обратного захвата 5HT.
Система гистамина
Гистамин является одним из наиболее важных нейротрансмиттерных систем головного мозга, способствующих бодрствованию. Он опосредует свои эффекты путем связывания с рецептором гистамина H1. Препараты , которые увеличивают высвобождение гистамина и связывание с рецепторами H1, усиливают процесс бодрствования. Многие антидепрессанты и нейролептики блокируют эти рецепторы H1 и, таким образом, способствуют сну. Однако , понимание эффектов антагонизма H1 во сне и бодрствовании остается ограниченным. Известные исследования были проведены с доксепином дозированного в диапазоне 1-6 мг , для того , чтобы проявился антагонизм относительно селективного H1. Полученные данные свидетельствуют о том, что H1 антагонизм может имеют наибольший эффект улучшения сна в конце ночи. Предполагают, что усиление антагонизма H1 во сне не связано с уровнем в крови и может быть больше связано с временем суток.
Дополнительным доказательством, подтверждающим этот вывод и предполагающим, что на эффекты улучшения сна также может влиять уровень активности, является то, что доксепин в дозе 1–6 мг не был связан с седативным действием при оценке после пробуждения; всего за один час после пика, наблюдался эффект повышения сна.
Система адреналина
Стимулирующие бодрствование эффекты норадреналина в центральной нервной системе хорошо известны и, как полагают, опосредуются, по крайней мере частично, рецепторами α 1. Считается, что этот механизм отвечает за некоторые из возбуждений, достигаемых стимуляторами. такие как d-амфетамин и метилфенидат. Исходя из этого, антидепрессанты и антипсихотические препараты, которые блокируют рецепторы α 1, как полагают, обладают эффектом улучшения сна.
Ряд антидепрессантов блокируют обратный захват норадреналина, в том числе агенты, называемые ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС - флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам), ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина (SNRIs-дулоксетин, трифаксин, десвенлафаксин), : амитриптилин, дезипрамин, доксепин, тримипрамин, имипрамин) и бупропион (ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина). Хотя можно было ожидать, что SSRIs только блокируют обратный захват 5HT, но не NE, данные, относящиеся к этой проблеме, предполагают, что SSRIs и SNRIs представляют собой континуум в отношении способности блокировать NE. Некоторые из этих агентов, такие как эсциталопрам, обладают минимальным ингибированием обратного захвата NE в дозах, которые обычно используются для лечения депрессии, тогда как другие имеют относительно большее связанное ингибирование обратного захвата NE в дозах антидепрессантов (пароксетин, дулоксетин, венлафаксин). Обратный захват норэпинефрина может быть приводит к увеличению количества NE в синапсе, тем самым увеличивая связывание с α 1 адренорецепторами и способствуя бодрствованию
Система дофамина
Как и норадреналин, дофамин также считается важным нейротрансмиттером, стимулирующим бодрствование. Имеются данные, что некоторые из стимулирующих бодрствование эффектов стимуляторов d-амфетамина и метилфенидата опосредуются повышением дофаминергической активности на подтипах рецепторов D1 и D2. Антипсихотические препараты блокируют эти рецепторы, и считается, что в результате они в некоторой степени способствуют сонливости.
Бупропион - единственный антидепрессант или нейролептик, который ингибирует обратный захват дофамина. Предполагается, что ингибирование обратного захвата дофамина будет иметь эффекты, способствующие пробуждению. Это мнение в определенной степени основано на том факте, что ряд стимуляторов также ингибируют обратный захват DA, однако подобный клинический профиль нельзя предполагать для бупропиона из-за различия в эффективности и потенциальной региональной специфичности обратного захвата дофамина.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Моноаминоксидаза - это фермент, расщепляющий биогенные амины, в том числе: NE, 5HT, адреналин, мелатонин, фенилэтиламин, следовые амины и дофамин.В результате лекарства, которые ингибируют этот фермент, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), увеличивают доступное количество NE, 5HT, адреналина и DA, и, подобно агентам, которые ингибируют обратный захват этих нейротрансмиттеров, MAOI может иметь некоторую степень стимулирующих эффектов. Существует две формы MAOI, одна из которых в основном участвует в метаболизме 5HT, NE, адреналина, мелатонина и DA, называемая МАО типа A, а другая, MAO типа B, в основном метаболизирует DA, фенилэтиламин и следы амины, и то и другое было связано с нарушениями сна. Дневной седативный эффект иногда отмечается при приеме ИМАО, особенно ингибиторов МАОА, однако неясно, связано ли это с ингибированием МАО или другим из многих эффектов этих агентов. Неясно, есть ли эффекты сна / бодрствования из-за ингибирования метаболизма мелатонина ингибиторами МАОА..
Система ацетилхолина
Ацетилхолин является одним из наиболее важных нейротрансмиттеров, опосредующих возбуждение. Например, холинергические нейроны образуют ядро «ретикулярной активирующей системы» ствола мозга. Некоторые из эффектов возбуждения ацетилхолина, по-видимому, опосредуются мускариновыми холинергическими рецепторами. которые блокируются антидепрессантами и антипсихотическими препаратами, что приводит к снижению возбуждения и улучшению сна.
Подавление быстрого сна
Среди антидепрессантов и нейролептиков подавление быстрого сна, по-видимому, в первую очередь происходит из-за блокады рецепторов Ach (происходит в основном с трициклическими антидепрессантами и рядом антипсихотических средств) и увеличения связывания 5HT с рецепторами 5HT1A, что происходит со многими антидепрессантами. Значение подавления быстрого сна неясно. Учитывая наблюдение, что латентный период REM сокращается при большой депрессии и что у пациентов с депрессией наблюдается увеличение количества и интенсивности быстрого сна по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, тот факт, что подавление REM происходит практически со всеми антидепрессантами, привел к гипотезе о том, что подавление быстрого сна. это механизм, с помощью которого антидепрессанты оказывают терапевтическое действие на депрессию.
Время приема психотропного препарата
В зависимости от времени дня введения, фармакокинетики лекарственного средства, дозы лекарственного средства и контекста некоторые из этих эффектов могут быть терапевтическими, а некоторые - побочными.
Например, при введении перед сном пациенту с нарушением сна, способствующие сну эффекты антипсихотического лекарства могут быть терапевтическими.
Если психотропный препарат вводится утром или если комбинация дозировки и периода полувыведения приводит к эффектам на следующий день, улучшение сна, связанное с этим лекарством, может быть проблематичным. Некоторые из эффектов этих препаратов на функцию сна и бодрствования, например, изменение количества или времени стадий сна, имеют неопределенное клиническое значение, но уже давно представляют интерес с точки зрения исследований, связанных с тем, могут ли эти изменения быть связаны с терапевтическими эффектами, такими как как: антидепрессивный эффект, восстановление сна и уменьшение негативных симптомов при шизофрении.
