Начиная с 19 века, эпохи «отца неврологии» Жана Мартена Шарко и его блистательной плеяды учеников, не угасает живой интерес к аутоиммунным заболеваниям нервной системы — описано более 30 различных нозологий, и список продолжает пополняться в 21 веке.
Врачам очень важно различать аутоиммунные заболевания ЦНС, несмотря на их сходство (так же, как опытный грибник должен отличать истинные грибы от ложных), основываясь на клинических наблюдениях, методах нейровизуализации и лабораторной диагностики, так как лечение этих заболеваний различается и при неверном диагнозе может серьезно навредить пациенту.
Убирая миелин
Чаще всего иммунные клетки пытаются «раздеть» нейроны головного или спинного мозга, разрушая их миелиновую оболочку или нападая на их «слуг» — глиальные клетки, регулирующие синтез и созревание миелина. Самым распространенным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, рассеянным склерозом (РС), болеют более 3 млн человек в мире (в самом расцвете сил: средний возраст — 29–33 года). Термин «рассеянный» означает появление небольших очагов демиелинизации, т.е. «раздевания» нейронов, в разных участках головного и спинного мозга в разное время (свежие очаги отличаются от старых накоплением контрастного вещества на МРТ). В результате пациент страдает от совокупности чувствительных, двигательных, психоэмоциональных нарушений, варьирующих по тяжести в течение дней, месяцев, лет. Вокруг миелиновых оболочек нейронов обнаруживаются «прожорливые» Т-лимфоциты и макрофаги. В мягкой мозговой оболочке формируются скопления активированных В-лимфоцитов, чьи антитела к компонентам миелина выделяются изолированно в цереброспинальную жидкость. Показано влияние семейств герпес-вирусов, ретровирусов, полиморфизмов в более чем 200 генах, недостатка витамина Д на программирование иммунного ответа при РС. Заболевание чаще всего протекает как чередование обострений и ремиссий (ремиттирующая форма), когда пациент практически полностью восстанавливается, особенно при своевременном лечении, что указывает на восстановление миелиновой оболочки при живом нейроне. Однако по достижении критической точки до 90% случаев ремиттирующего РС принимает форму нейродегенеративного заболевания (вторично-прогрессирующая форма). Обострения при этом могут отступать, но полного восстановления между ними уже не происходит. Реже РС изначально протекает по типу нейродегенеративного заболевания (первично-прогрессирующая форма). Прогрессирующее течение вызвано отмиранием нейронов и олигодендроцитов, которые в норме отвечают за восстановление миелиновых оболочек нейронов. Это приводит к тяжелой инвалидизации, которая трудно поддается лечению, как и при классических нейродегенеративных заболеваниях. Менее чем в 7% случаев течение РС принимает атипичный «злокачественный» характер: из-за одновременной атаки Т-клеток и аутоантител в короткие сроки происходит масштабная демиелинизация с неуклонным быстрым прогрессированием. Лечение форм РС отличается, поэтому для оценки динамики симптомов до и после обострений, на фоне проводимой терапии, используют шкалу EDSS (Расширенная шкала нарушений жизнедеятельности Куртцке).
Если все очаги демиелинизации в головном и спинном мозге возникают единовременно, как и клинические проявления, то диагностируется другое заболевание — острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ). Он чаще поражает детей (у взрослых он протекает реже, но тяжелее) после перенесенной вакцинации или инфекции (корь, краснуха, паротит, герпес-вирусы, вирусы гепатитов и гриппа, стрептококки, микоплазмы и т.д.). В периферической крови происходит «всеобщая мобилизация» провоспалительных компонентов иммунной системы из-за «крайне вызывающей» химической структуры антигенов микроорганизмов. Развивается цитокиновый шторм, повреждающий защитные барьеры ЦНС, поэтому воспалительный процесс и демиелинизация при ОРЭМ протекают тяжелее, чем при РС: симптомы нарастают за несколько дней, проявляются лихорадкой, выраженными головными болями; возможно угнетение сознания, развитие психозов и эпилептических приступов. Из-за глубокого повреждения компонентов ГЭБ, ОРЭМ может осложняться массивной гибелью нервной ткани и сосудов с кровоизлияниями в зоны демиелинизации — например, при тяжелой летальной форме ОРЭМ, энцефалите Херста.
Некоторые препараты, такие как противопаразитарный левамизол, способны стимулировать масштабную активацию Т-клеточного и В-клеточного иммунитета — несмотря на то, что этот препарат может вызывать тяжелые случаи ОРЭМ, он до сих пор свободно продается на территории нашей страны!
Вторая по частоте форма демиелинизации (20–30%) — заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ), со средним возрастом начала 35–41 лет. В крови пациентов определяются антитела к аквапорину-4 — астроцитарному белку, регулирующему транспорт жидкости через глимфатическую систему. Каким образом это приводит к «раздеванию» нейронов, до конца не известно. В отличие от РС, это коварное заболевание протекает с немногочисленными, но более выраженными обострениями и последующим медленным неполным восстановлением, что указывает на раннее развитие нейродегенерации. Обострения могут провоцироваться вирусными инфекциями (вирусы простого герпеса, Эпштейна-Барр, эпидемического паротита). Вначале чаще происходит двустороннее повреждение зрительных нервов — тускнеет цветность картинки, потом быстро развивается слепота. Вторым частым проявлением ЗСОНМ является острый миелит — демиелинизация захватывает несколько сегментов шейного отдела спинного мозга, поэтому развивается выраженный паралич рук и ног, онемение всего туловища, нарушение мочеиспускания (симптомы сопоставимы с «травмой ныряльщика» — переломом шейного отдела позвоночника). Реже при ЗСОНМ повреждается головной мозг в зонах повышенной проницаемости ГЭБ — в area postrema — с развитием тошноты и неукротимой рвоты, либо в циркумвентрикулярной зоне, с нарушениями сна или эндокринными нарушениями.
Еще один пример антитело-опосредованного механизма демиелинизации — заболевания, ассоциированные с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГАЗ). В отличие от ЗСОНМ, повреждаются не астроциты, а олигодендроциты, а спектр клинических проявлений очень широк — у детей они принимают ОРЭМ-подобную форму, у молодых людей (средний возраст: 25–35 лет) течет по типу РС или коркового воспаления с эпилептическими приступами (FLAMES-синдром), а у пожилых пациентов — по типу оптиконевромиелита, как при ЗСОНМ. У пациентов в сыворотке крови обнаруживаются МОГ-антитела. Интересно, что иногда дополнительно обнаруживаются антитела к нейронам, как при аутоиммунных энцефалитах (особенно против глутаматных NMDA-рецепторов, см. ниже). Как при монофазном, так и при ремиттирующем течении заболевания пациенты хорошо восстанавливаются после обострений — прогрессирующее течение нехарактерно для МОГАЗ, что указывает на сохранные механизмы восстановления миелина.
Прямо на нейроны
Иногда иммунные клетки «не церемонятся» и напрямую атакуют нейроны — развиваются аутоиммунные энцефалиты (АИЭ). Их систематическим изучением занимаются не более двух десятилетий, но уже сейчас известно, что по частоте и симптомам они сопоставимы с вирусными энцефалитами. АИЭ развиваются остро-подостро (до 3 месяцев) в виде гриппоподобного синдрома, далее присоединяется головная боль, угнетение сознания, эпилептические приступы и психическое расстройство (из-за которого пациенты нередко оказываются на учете у психиатра). Обострения сменяются ремиссиями, но постепенно присоединяются умственные, чувствительные, двигательные нарушения. В крови или цереброспинальной жидкости обнаруживаются антитела к различным компонентам нейронов и глиальных клеток. Выделяют АИЭ с антинейрональными антителами к поверхностным мишеням (NMDAR, AMPAR, GABAR, GlyR, mGluR и др.) — данные формы чаще возникают у молодых людей после вирусных инфекций, они хорошо отвечают на лечение. Очаги антитело-опосредованного повреждения в больших полушариях головного мозга проявляются эпилептическими приступами и психозами, нарушением сна и поведения. АИЭ с антинейрональными антителами к внутриклеточным мишеням (Ri, Yo-1, Yu, Hu, Ma и др.) или компонентам синапса (GAD, амфифизин) являются истинно паранеопластическими — где-то в организме у пациента зреет опухоль (рак легкого, молочной железы, яичников, лимфома Ходжкина и др.) и «легкомысленно» продуцирует антигены, напоминающие иммунным клеткам нейроны. Очаги воспаления формируются из-за прямой цитотоксической атаки Т-клеток преимущественно в стволе и мозжечке головного мозга. Симптоматика постепенно прогрессирует и плохо реагирует на лечение, поэтому таких пациентов направляют на онкопоиск, и лучшим лечением может быть удаление новообразования. Но вот «загвоздка» — долгое время у пациента могут не находить опухоль, а энцефалит с внутриклеточными антителами есть!
Больше 50% случаев АИЭ являются серонегативными, то есть имеют типичную клиническую, лабораторную инструментальную картину, но известные аутоантитела к нейронам и глии не обнаруживаются! Аутоиммунные энцефалиты стали в последнее время очень «модными» для изучения — многообразие их проявлений пересекается с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, эпилепсиями, органическими психическими расстройствами, даже с нейродегенеративными заболеваниями ЦНС, например, с атипичным паркинсонизмом. Хочется «привязать» такие нозологии к наличию антител, чтобы излечить пациентов иммунотерапией.
Против сосудов
При аутоиммунных васкулитах иммунные клетки повреждают нервную систему «обходным путем», т.е. опосредованно через атаку на стенки сосудов (чаще всего — артерий) разного калибра в головном и спинном мозге. Неадекватный иммунный ответ может быть «запрограммирован» хроническими инфекциями (герпес-вирусы, особенно вирус ветрянки, вирусы гепатитов, сифилис, туберкулез и др.), системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, болезнь Шегрена, ревматоидный артрит и др.), опухолевым процессом, приемом наркотиков, антибиотиков, лучевой и химиотерапией. Васкулиты ЦНС — одна из самых малоизученных групп аутоиммунных заболеваний нервной системы, так как современные методы диагностики (КТ-ангиография, МР-ангиография) не дают четких доказательств «иммунного преступления» в стенке сосудов, особенно мелких. Изучить процесс «напрямую», через микроскоп, затруднительно — для этого необходимо проводить забор кусочка ткани из головного или спинного мозга. На такое могут решиться только очень отчаянные пациенты и врачи, поэтому почти вся информация собрана патологоанатомами при изучении летальных исходов.
Клинические проявления зависят от калибра сосуда: васкулит крупных и средних сосудов ЦНС развивается чаще у людей после 50 лет и приводит к развитию острых инсультов и нарушению сознания из за прогрессирующего сужения просвета или тромбоза сосудов, а при васкулите мелких сосудов ЦНС (который еще называется ангиографически негативным) чаще страдают люди моложе 50 лет от прогрессирующих и рецидивирующих умственных, психоэмоциональных, двигательных нарушений, реже — эпилептических приступов. Для агрессивных форм васкулита ЦНС, плохо поддающихся лечению, характерно двустороннее поражение сосудов головного мозга с множественными кровоизлияниями, повторными инсультами, быстрым угнетением сознания. На основании микроскопического анализа выделяют гранулематозный васкулит ЦНС — до 60% случаев, чаще обусловленных хроническим иммунным ответом на отложение в стенке сосуда бета-амилоида (того самого, что накапливается в мозге и при болезни Альцгеймера). При лимфоцитарном васкулите ЦНС (до 30% случаев, чаще у детей) предшествующее воздействие вирусных агентов приводит к перекрестной активации лимфоцитов, реагирующих на компоненты стенок сосудов. Наконец, некротизирующие васкулиты ЦНС приводят к разрушению стенки сосуда по всей толщине, что становится причиной аневризм, кровоизлияний и нарушения кровообращения чаще на уровне мелких сосудов. Описание сотен пациентов с васкулитами ЦНС способствовало расширению представлений о смешанных энцефалопатиях — ученые стали активно изучать роль иммунных и сосудистых факторов для нейродегенеративных заболеваний с умственными, психическими и двигательными нарушениями, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Не только Ц
Периферическая нервная система, представленная нервами, сплетениями и корешками, также подвержена аутоиммунным атакам. Нарушение проницаемости гематоневрального барьера для аутоантител является основой для развития большой группы дизиммунных невропатий. Выделяют демиелинизирующие невропатии, когда из-за повреждения компонентов миелиновой оболочки и формирующих ее шванновских клеток происходит удлинение времени или затухание (блок) проведения электрического сигнала по нерву, а также аксональные невропатии, когда повреждается аксон нейрона, по которому проходит электрический импульс. Аксональные дизиммунные невропатии встречаются реже, но имеют худшее течение и прогноз, подобно вторичному дегенеративному процессу при аутоиммунном повреждении ЦНС.
При острых дизиммунных невропатиях заболевание манифестирует так резко, что пациенты называют точный день появления симптомов. Симптомы развиваются монофазно, менее чем за четыре недели, и проявляются синдромом Гийена-Барре (СГБ) — симметричным восходящим параличом (от ног через туловище к рукам), сопровождающимся иногда нарушением глотания и дыхания (каждый пятый переходит на искусственную вентиляцию легких). В крови пациентов выявляются антитела к сложным липидным компонентам миелина (ганглиозидам), а в цереброспинальной жидкости — значительно увеличенное количество белка, что указывает на ключевую повреждающую роль антител и белков комплемента. При гистологическом исследовании нервов обнаруживаются макрофаги, поедающие поврежденный миелин или аксоны, а также активированные Т-лимфоциты. Симптомам предшествует перенесенный иммунный стресс (инфекция с кишечной кампилобактерией, цитомегаловирусом, коронавирусом, вирусом Эпштейна-Барр; травма, операция, трансплантация костного мозга, вакцинация). В европейско-американской популяции преобладает классическая демиелинизирующая форма (90% случаев) с более мягким, контролируемым течением и хорошим восстановлением. В Азии выше частота аксональных форм (моторная и мотосенсорная) с более тяжелым течением и менее полным восстановлением. Редко встречаются тяжелые формы СГБ с дополнительным вовлечением ЦНС (синдром Миллера-Фишера, энцефалит Биккерстаффа).
При хронических дизиммунных невропатиях симптоматика прогрессирует более двух месяцев. Самой частой формой является хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) — в отличие от СГБ, она имеет характер более мягкой, но прогрессирующей демиелинизации, с чередованием обострений и ремиссий, восходящая слабость в конечностях (от ног к рукам) сочетается с чувствительными нарушениями. Из-за хронического повреждения миелина антителами и нарушенного восстановления миелина нервы становятся утолщенными и напоминают «луковицы». В отличие от СГБ, специфической связи с инфекциями или циркулирующими антителами для ХВДП пока не выявлено.
Хронические парапротеинемические полинейропатии напоминают ХВДП, но могут проявляться чисто аксональным поражением. Причиной является бесконтрольное деление одного активированного клона В-лимфоцитов или плазмоцитов, продуцирующего моноклональные антитела (парапротеины). При этом выраженного воспалительного процесса нет, просто антител становится слишком много, и они откладываются в тканях. Это может быть проявлением опухолевого процесса в костном мозге (неправильные клетки синтезируют много неправильных антител), криоглобулинемии (при хронической вирусной инфекции лимфоциты «устают» и синтезируют извращенные антитела, выпадающие в осадок) или гаммапатии неясного происхождения (если исключены вышеуказанные причины).
При мультифокальной моторной невропатии симптоматика развивается от 1 до 6 месяцев в виде асимметричной слабости конечностей, в крови выявляются антитела к ганглиозиду GM1. Он расположен в области перехватов Ранвье (небольших естественных участков «голого» аксона между миелинизированными сегментами). При действии GM1-антител происходит краевая демиелинизация — перехват Ранвье удлиняется, изменяется состав ионных каналов на клеточной мембране аксона, что приводит к формированию блоков проведения, то есть полному затуханию электрических импульсов на данном участке аксона.
Формы аутоиммунного поражения нервно-мышечного синапса тоже хорошо изучены. Самая частая из них — миастения гравис (МГ) — развивается при антитело-опосредованном повреждении компонентов постсинаптической мембраны (мышечной мембраны, принимающей сигнал от двигательного нейрона для запуска мышечного сокращения). Характерное проявление МГ — феномен патологической мышечной утомляемости, проявляющийся к концу дня и при выполнении физической нагрузки. Чаще всего утомляемость начинается с глазных мышц (глазная форма МГ), постепенно распространяясь на все поперечнополосатые мышцы, в том числе дыхательные (генерализованная форма МГ). Впервые это заболевание было описано еще в 17 веке, и в настоящий момент около 80% случаев ассоциированы с антителами к никотиновым рецепторам ацетилхолина (nAChR) — эти формы имеют контролируемое течение с хорошим ответом на лечение. Остальные случаи более агрессивны, хуже отвечают на лечение и ассоциированы с антителами к белкам, участвующим в размещении ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране (MuSK, LRP4). Иногда миастения гравис может развиваться на фоне опухолевого образования тимуса (места созревания Т-лимфоцитов) — тимомы. Несмотря на устоявшиеся критерии диагностики и контролируемое лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, увеличивающими содержание ацетилхолина в синапсах, случаются жизнеугрожающие обострения в виде миастенических кризов, требующих наблюдения в условиях отделения реанимации на «лекарственных каникулах», то есть с полной отменой терапии (потому что концентрация ацетилхолина становится неуправляемо низкой или высокой), с подключением к аппарату искусственной вентиляции легких. Существует также паранеопластическая форма — миастения Ламберта-Итона, развивающаяся вторично на фоне злокачественного процесса (чаще рака легкого). Опухолевые клетки продуцируют антигены, похожие по строению на компоненты пресинаптической мембраны нервно-мышечного синапса (в частности, на потенциал-зависимые кальциевые каналы на аксональной мембране двигательного нейрона). Если МГ чаще развивается у молодых женщин со слабости глазных мышц, то миастения Ламберта-Итона проявляется чаще у мужчин после 40 лет со слабости в ногах и характерной «утиной походки». Необходимо проводить онкопоиск и устранять первичную причину миастении.
Больше об аутоиммунных заболеваниях нервной системы читайте на нашем сайте!
