Исследователи из Национального института здравоохранения (National Institutes of Health, NIH) установили сложные молекулярные механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний, связанных с геном PNPLA6. К ним относятся состояния, влияющие на двигательную активность, зрение и гормональную регуляцию. Работа опубликована в журнале Brain.
Мутации гена PNPLA6 ассоциированы с нарушением функции фермента, известного как целевая нейропатийная эстераза (NTE). Он участвует в регуляции липидного обмена и стабильности мембран внутри нейронов. Подавление активности NTE связано с неврологическими расстройствами, такими как фосфаторганическая отсроченная нейропатия, наследственная спастическая параплегия, синдром Буше-Нойхаузера и синдром Оливера-Макфарлейна.
Роберт Хуфнагель (Robert Hufnagel, M.D., Ph.D.) и его коллеги из отделения офтальмологии и зрительных функций Национального офтальмологического института Национального института здравоохранения провели систематический обзор и анализ данных более чем 100 пациентов с мутациями PNPLA6. Используя нейровизуализацию, электрофизиологические исследования и результаты генетических исследований, учёным удалось оценить двигательную, зрительную и гормональную функции.
Анализ показал, что тяжесть симптомов обусловлена отдельными заменами в нуклеотидах, называемыми миссенс-мутациями. Каждая комбинация трёх букв (например, ATC или TCG) определяет аминокислоту, которая является основой всех белков. Возникновение миссенс-варианта может привести к изменениям в функционировании белка, что способствует развитию заболеваний.
Как эти мутации влияют на функцию NTE, зависит от того, где они встречаются в гене PNPLA6.
В ходе исследования учёные воссоздали модели с участием лабораторных мышей с теми же миссенс-мутациями, которые наблюдались у пациентов. Затем была разработана серия тестов для классификации вариантов PNPLA6 в зависимости от тяжести заболевания. Учёные отметили корреляцию между активностью NTE и тяжестью симптомов, связанных с PNPLA6.
«В экспериментах на мышах мы наблюдали, что более высокая активность NTE связана с менее выраженными симптомами заболевания. Эта работа позволяет получить больше информации о спектре заболеваний, ассоциированных с PNPLA6, и даёт возможность провести клинические испытания, используя NTE в качестве биомаркера», — говорит Джеймс Лью (James Liu), научный сотрудник NEI, автор исследования.
Источник: medicalxpress.com
