Нейтрофилы- важные клетки, пожиратели как бактерий, так и всех мусорных отходов после сражения по любому поводу.
Это клетка, содержащая различные гранулы- пузырьки, заполненные всякими очень нужными веществами (боеприпасы), что будут использованы против чужака, что способен жить ВНЕ клетки человека, то есть бактерии (вирусы не могут воспроизводится вне клетки хозяина, тк используют его машину, что "делит" ДНК).
Среди этих веществ есть пузырьки с ферментом- миелопероксидаза, что содержит гем (железо-содержащий пигмент) и при высвобождении она (в том числе и она) придаёт специфический, привычный всем цвет гною. Является сильным окислителем, потому убивает собою всех, кто под руку попадётся без разбора, то есть не специфична и часто захватывает и наши собственные здоровые ткани, чем провоцирует ещё бОльшее воспаление или же опухолевую клетку, чем принесёт большую пользу.🙏
Есть гранулы с другими патронами, так же неспецифичными, но способными убить болезнетворный микроорганизм.
Гной
Гной- это собственно иллюстрация участия иммунной системы в процессе- он содержит помимо болезнетворных бактерий (чаще всего так называемые пиогенные бактерии) и продуктов их распада, те самые нейтрофилы, из анализа крови, что большинство сразу смотрят повышены или нет, а точнее то, что от них осталось, после сражения с бактерией.
Гной содержит:
➡️остаточные продукты после распада клеток, как иммунных (после борьбы), клеток ткани, где дело происходит, и остатки бактериальных агентов.
➡️гнойную сыворотку.
➡️собственно клетки (в том числе и живые микроорганизмы).
♨️цвет гноя может многое сказать о природе инфицирования: густой, кремообразный, бело-желтоватый – стафилококк; светлый и волокнистый,тягучий – менингококк; светлый/жидкий – стрептококк, коричневатый, плохо пахнущий – анаэробные бактерии; голубоватый – псевдомонада; зеленоватый – пневмококк, с желтыми мелкими грануляциями – актиномицеты.
Во время инфекции
Нейтрофилы вездесущие, где есть проблема- они туда устремляются без оглядки. Прибегая на местность они получают сигналы от молекул опасности (сигнальных ракет, которыми выступают поврежденные элементы в очаге или сам патоген) и далее активируются, начиная выделять различные вещества и пытаться сожрать врага.
☄️Все это приводит к постепенному заглатыванию и "перевариванию" патогенного микроорганизма, который расщепляется веществами из пузырьков нейтрофила (процесс называется фагоцитоз).
☄️Тк все нейтрофилы при воспалении прибежали в очаг инфекции –костный мозг начинает выбрасывать новые в кровь, на замену ушедшим. Это молодые формы, которые должны дозреть до взрослого нейтрофила.
☄️В анализе крови смотрят обычно 2 формы- палочкоядерные- молодые, и сегментоядерные- взрослые нейтрофилы. Грубо считается, что повышение нейтрофилов в крови- признак бактериальной инфекции. Очень часто это так, но тут возможны варианты, в которые мы углубляться не будем ( и при вирусах возможно повышение нейтрофилов).
А если нет нейтрофилов?
А если с нейтрофилами проблема в организме, возникают очень неприятные ситуации, мешающие человеку жить полноценной жизнью. Тк нейтрофилы все-таки глобально ответственны за бактерии, проблемы начинаются именно с них: человека (скорее ребенка) одолевают частые бактериальные инфекции. И нет, не насморк с зелеными соплями, а тяжелые пневмонии, абсцессы, сепсис, частые гнойные отиты и прочие очень существенные и тяжелые состояния.
Нейтропения – это снижение абсолютного количества этих клеток в крови ниже нижней границы нормы, с учетом ВОЗРАСТА и ЭТНОСА. Да, количество нейтрофилов в норме зависит от этноса.
Форм нейтропений много, она может быть острой и хронической, приобретенной и врожденной.
Общим консенсусом принято, что нейтропенией считается:
- с 14 дней до 1 года- уровень ниже 1,0 × 10^9 кл/л
- с года до зрелого возраста – уровень ниже 1,5 × 10^9 кл/л
- для взрослых европеоидов это порог ниже 1,8 × 10^9 кл/л
- для взрослых африканского и ближне-восточного происхождения это уровень в 1,5 × 10^9 кл/л
некоторые сообщества разделяют более тщательно по возрастам уровни, но глобально это не имеет никакого значения, этих 3 цифр более, чем достаточно, чтобы ничего не упустить.
Также у некоторых лиц африканского и ближневосточного происхождения нормальные показатели нейтрофилов находятся в диапазоне от 0,5 до 1,5 × 10^9 кл/л и реже даже ниже, связано это с генетикой, этническая нейтропения. Люди живут нормальной жизнью и этого сниженного количества нейтрофилов им с головой хватает на борьбу с инфекциями.
Известно, что риск и исход бактериальных инфекций у человека зависит не только и не столько от количества нейтрофилов, сколько от способности их рекрутировать в очаг инфекции, и от способности быстро и качественно, с ветерком, им доехать до точки. Но это сложно измерить, в клинике нет доступных тестов, а потому единственный доступный быстрый способ остается измерить количество и верить корреляции количества с риском бак инфекций. Выделяют степени:
- легкая, от 1,0 до 1,5 (или 1,8 для взрослых) × 10^9 кл/л
- умеренная, от 0,5 до 1,0 × 10^9 кл/л
- тяжелая, меньше <0,5 × 10^9 кл/л
- агранулоцитоз меньше 0,2 × 10^9 кл/л
Числа могут варьироваться в зависимости от источников, незначительно. В любом случае внимание привлекает нейтропения меньше 500, а все, что выше – обычно явление временное.
Врожденные нейтропении
Это генетические нарушения: нейтрофилы не вырабатываются, не созревают, не выживают, сразу умирают еще в костном мозге (нарушение выработки, дифференцировки и выживания нейтрофилов в костном мозге (КМ).
Эти врожденные нейтропении можно разделить на 2 группы: те, в которых нейтропения единственное нарушение, и те, где нейтропения одна из других поломок. В гайде целая таблица генов, поломки в которых приводят к генетическим нейтропениями обеих групп.
В первой группе у нас такие болезни, как циклическая нейтропения, тяжелая врожденная нейтропения. Во второй- болезнь Костмана, синдром Вискота-Элдриджа, синдром Пирсона и другие.
Приобретенные нейтропении
Они также 2 групп: первичные и вторичные. Первичные это в основном идиопатическая или аутоиммунная нейтропения детского возраста (обычно имеет доброкачественное и неосложненное течение), но которая не прошла через 24-36 месяцев (длительная) или же нейтропения с антителами или без них, которая возникла в возрасте после 3 лет (позднее начало). Вторичные это те, которые вследствие лекарств, инфекций, иммунорегуляторных нарушений, недостаток питательных веществ и др.
Что делать врачу, как понять какая из?
На схеме ниже примерный алгоритм диагностического поиска, если перед вами пациент с изолированной хронической нейтропенией:
Главный вопрос, который будет диктовать диагностический поиск и его срочность: страдает ли ребенок/взрослый бактериальными инфекциями типа пневмоний, абсцессов, тяжелых бак инфекций, хронических тяжелых синуситов, фарингитов и гнойных отитов и прочее или не страдает.
Рост/вес, бронхоэктазы, хондродисплазия, аномалии скелета, сердца, мочеполовой системы и тд. – все это тоже очень важно и может навести на правильный диагноз. Например, мутации в гене ELANE очень часто связаны с развитием парадонтита у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. То есть осмотр должен быть тщательный.
Самые частые причины:
Детские формы. Обычно это большее 500 клеток, без учащения бактериальных инфекций, то есть обычные дети. Может быть чуть затянуто выздоровление от рутинных болезней. Также у детей нередко бывает острая нейтропения вследствие вирусных инфекционных заболеваний. Она тоже проходит в течение нескольких месяцев.
- хроническая идиопатическая нейтропения детского возраста. Как правило это легкие формы и она проходит к 2-3 годам.
- аутоиммунная Нейтропения детского возраста. Доброкачественная.Дебютирует в 6-12 месяцев. Проходит в большинстве случаев к 2 годам, но может оставаться до 4-5 лет. Лечения требует редко.
- острая постинфекционный нейтропения: случается у детей после вирусных инфекций достаточно часто. Продолжается в течение 3 месяцев, проходит сама. Тут важен сбор анамнеза. Лечения не требует. Повтор ОАК через 6-12 недель. Ожидается, что количество клеток восстановится до 1000 и выше.
Антитела
Выявление антител к нейтрофилам подтверждает диагноз аутоиммунной нейтропении. Наиболее широко используемым и проверенным анализом для выявления антинейтрофильных антител является непрямой тест иммунофлюоресценции гранулоцитов (нРИФ). Но при этом стоит помнить о ложно+ и ложно- результатах, анализировать все в совокупности с клиникой (или ее отсутствием). Несколько исследований показали, что маленькие дети без выявляемых антител, но с типичным анамнезом, имеют очень похожее течение болезни, как и пациенты с аутоиммунной нетйропенией. В этом случае исключаются тяжелые причины и ставится диагноз идиопатической нейтропении. Антитела не нужно лечить, проверять их титр постоянно. Вся ориентация идет только на клинику и ОАК. Не нужно пытаться снизить антитела, нужно, чтобы ребенок жил без симптомов недуга (отсутствие частых бактериальных инфекций). Если ребенок обычный- никакого лечения не требуется.
Никакие полиоксидонии, имунофаны, кортексины, тимогены, изопринозины и тд НЕ вылечат аутоиммунную нейтропению. Она проходит сама.
У взрослых антинейтрофильные антитела могут быть обнаружены при первичной и вторичной аутоимунной нейтропении. (Особенно важно исключить наличие аллоантител к HLA класса I, которые часто встречаются у пациентов, получавших переливание крови, и ранее беременных женщин и могут давать ложноположительные результаты нРИФ. То есть анализ показывает, что есть, а их на самом деле нет. То есть сначала вопросы про переливание крови и беременность, а потом анализ на аллоантитела HLA класса I).
Когда делать пункцию?
Аспирация костного мозга и трепанобиопсия может дать информацию о клетках, количестве и созревании эритроидных, миелоидных предшественников, мегакариоцитов, а также о наличии диспластических признаков. Оно также может информировать о наличии немиелоидных клеток и способствовать дифференциальной диагностике, особенно у взрослых. Материал может быть использован для генетического тестирования хронической нейтропении.
У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией ( меньше 500 клеток) исследование КМ может быть полезным для дифференциальной диагностики. Тяжелую нейтропению лечат фактором роста, так вот пункцию предполагается проводить ДО начала лечения, если этого не было сделано ранее, для исключения острого миелоидного лейкоза.
Аспирация и трепанобиопсия костного мозга в сочетании с цитогенетикой и проточной цитометрией должны рассматриваться у всех взрослых пациентов с необъяснимой нейтропенией для исключения миелодимпластических синдромов или других гематологических заболеваний с вовлечением костного мозга (например, лейкемии, лимфомы, миеломы и миелофиброза) или даже инфильтрации КМ негематологической злокачественной опухолью.
У пациентов с длительно существующей, изолированной, легкой нейтропенией, которая остается стабильной в течение длительного времени, обследование КМ можно не проводить, а если оно проводится, то нет необходимости в его повторении, если первоначальная оценка не выявила какого-либо основного заболевания, если нет значительных изменений в КС.
Ежегодное обследование КМ (аспирация, трепанобиопсия и цитогенетическая оценка) рекомендуется:
1. С синдромами врожденной недостаточности костного мозга независимо от количества нейтрофилов в крови и лечения Г-КСФ.
2. С неопределенной тяжелой нейтропенией (после обширного обследования) при лечении Г-КСФ может быть рассмотрен вопрос о необходимости проведения ежегодного наблюдения за КМ.
ИТОГО
Тяжелая нейтропения, нейтропения, что вызывает опасения у врачей и родителей— это количество клеток ниже 500 (ниже 0,5).
Все, что выше 500– как правило просто наблюдают.
если количество клеток ниже 500:
смотрят прежде всего на анамнез ребёнка, и главные параметры тут
- фамильный анамнез+болеет ли ребёнок, чем и сколько, как выздоравливает
- рост/вес, укладывается ли в возрастные нормы, развивается ли согласно возрасту.
- есть ли снижения по другим клеткам крови (эритроциты, тромбоциты, другие иммунные клетки)
Исходя из анализа этих 3 главных пунктов— врач принимает решение:
⚜️делать ли пункцию (как правило это рекомендовано всегда, если тяжелая нейтропения держится больше 3 мес)
⚜️Назначать ли фактор роста. Гранулоцитарный фактор роста— это главное лекарство при тяжелой нейтропении. Никакие другие стимуляторы иммунитета, российского разлива, не уладят ситуацию с тяжелой нейтропенией. (Очень редко- назначаются гормоны также, но это частные ситуации).
♻️Если симптомов нет (ребёнок НЕ болеет чаще и тяжелее сверстников, нет абсцессов, нет лихорадки, вес/рост в норме, другие клетки крови— в норме)— врачи наблюдают и ждут, регулярно проверяя динамику в анализах.
♻️Если симптомы есть, есть насторожённость- делают пункцию, начинают лечение.
У подавляющего большинства детей— нейтропения доброкачественная, в виде нейтропении после вирусных болезней, или аутоиммунной нейтропении. И та, и другая, проходят сами. Антитела к нейтрофилам не лечат.
если ребёнок развивается согласно возрасту, не имеет тяжёлых, не поддающихся стандартному лечению, бактериальных инфекций, абсцессов, повторяющихся пневмоний/отитов— тактика врача: наблюдай и жди.
Врачам рекомендую пройти по ссылке в тексте и прочесть самостоятельно гайд. В нем много важных табличек и план обследования человека с нейтропенией.
